Le docteur Roy Basch est un interne intelligent mais naïf qui travaille dans un hôpital appelé la Maison de Dieu après avoir terminé ses études de médecine à la BMS (« Best Medical School »). Il est mal préparé aux heures éreintantes et aux responsabilités soudaines sans les bons conseils des médecins traitants seniors. Il commence l’année par une rotation supervisée par un résident senior énigmatique et iconoclaste, surnommé le Gros. Le Gros lui apprend que la seule façon de maintenir les patients en bonne santé et de survivre psychologiquement est d’enfreindre les règles officielles. Le Gros fournit à ses internes une sagesse telle que ses propres « Lois de la Maison de Dieu » (qui sont au nombre de 13 à la fin du livre). L’un de ses enseignements est que dans la Maison de Dieu, la plupart des procédures de diagnostic, des traitements et des médicaments reçus par les patients appelés « gomers » (voir le glossaire, ci-dessous) nuisent en fait à ces patients au lieu de les aider. Basch devient convaincu de l’exactitude des conseils du Gros et commence à les suivre. Comme il suit les conseils du Gros et ne fait rien aux gomers, ceux-ci restent en bonne santé. Par conséquent, son équipe est reconnue comme l’une des meilleures de l’hôpital et il est reconnu comme un excellent interne par tous, même s’il enfreint les règles.
Plus tard, le Gros doit partir pour une rotation avec une autre équipe. Roy est alors supervisé par un interne plus conventionnel nommé Jo, qui, contrairement au Gros, respecte les règles, mais qui, sans le savoir, fait du tort aux gommes en agissant ainsi. Basch survit à la rotation avec Jo en prétendant effectuer de nombreux tests et traitements sur les gomers alors qu’en réalité il ne fait rien. Ces patients se portent à nouveau bien, et la réputation de Basch en tant qu’excellent interne est maintenue.
Le livre détaille également la grande quantité de travail dur et désagréable que les internes doivent effectuer, les conditions de travail parfois mauvaises, leur manque de sommeil, leur manque de temps à passer avec leurs amis et leur famille, et les exigences émotionnelles du travail.
Au cours du roman, le travail à l’hôpital a un impact psychologique sur Basch. Sa personnalité et ses perspectives changent, et il a des accès de colère. Il a des rendez-vous adultères avec diverses infirmières (décrites avec force détails) et travailleurs sociaux (surnommés le « col de l’utérus sociable ») et sa relation avec sa petite amie Berry en souffre. Un collègue, Wayne Potts, constamment harcelé par la haute hiérarchie et hanté par un patient (surnommé « l’homme jaune » en raison de son hépatite nécrotique fulgurante, qui devient comateux et finit par mourir peut-être parce que Potts ne l’a pas mis sous stéroïdes), se suicide. Basch devient de plus en plus insensible et il euthanasie secrètement un patient, un homme appelé Saul le tailleur leucémique, dont la maladie était en rémission mais qui est de retour à l’hôpital dans des douleurs incroyables et qui supplie de mourir. Basch devient de plus en plus instable émotionnellement, jusqu’à ce que finalement ses amis le forcent à assister à un spectacle de mime de Marcel Marceau, où il fait une expérience de catharsis et récupère sa stabilité émotionnelle.
À la fin du livre, il s’avère que le résident en psychiatrie, Cohen, a réussi à inspirer à presque tout le groupe d’internes de l’année et à deux policiers au franc-parler, Gilheeney et Quick, une carrière en psychiatrie, et que la terrible année a convaincu la plupart des internes de recevoir une aide psychiatrique. Le livre se termine par les vacances de Basch et Berry en France avant qu’il ne commence son internat en psychiatrie, ce qui est également le début du livre, car tout le livre est un flash-back. Mais même pendant ces vacances, les mauvais souvenirs de la Maison de Dieu hantent Basch. Il est convaincu qu’il n’aurait pas pu passer l’année sans Berry, et il lui demande de l’épouser.