El doctor Roy Basch es un interno inteligente pero ingenuo que trabaja en un hospital llamado la Casa de Dios después de terminar sus estudios de medicina en la BMS («Best Medical School»). Está mal preparado para los agotadores horarios y las repentinas responsabilidades sin una buena orientación por parte de los médicos de cabecera. Comienza el año en una rotación supervisada por un enigmático e iconoclasta residente senior que recibe el nombre de El Gordo. El Gordo le enseña que la única manera de mantener a los pacientes en buen estado de salud y de sobrevivir psicológicamente es romper las reglas oficiales. El Gordo proporciona a sus internos sabiduría como sus propias «Leyes de la Casa de Dios» (que son 13 al final del libro). Una de sus enseñanzas es que en la Casa de Dios, la mayoría de los procedimientos de diagnóstico, tratamientos y medicamentos que reciben los pacientes conocidos como «gomeros» (véase el Glosario, más adelante) en realidad perjudican a estos pacientes en lugar de ayudarlos. Basch se convence de la exactitud de los consejos del Gordo y comienza a seguirlos. Como sigue los consejos del Gordo y no hace nada a los gomeros, éstos siguen gozando de buena salud. Por lo tanto, su equipo es reconocido como uno de los mejores del hospital, y él es reconocido como un excelente interno por todos, a pesar de que está rompiendo las reglas.
Más tarde, el Gordo debe salir para una rotación con otro equipo. Roy es entonces supervisado por un residente más convencional llamado Jo, quien, a diferencia del Gordo, sigue las reglas, pero sin saberlo, perjudica a los gomeros al hacerlo. Basch sobrevive a la rotación con Jo afirmando que realiza numerosas pruebas y tratamientos a los gomeros mientras que en realidad no hace nada. Estos pacientes vuelven a salir bien, y la reputación de Basch como excelente interno se mantiene.
El libro también detalla la gran cantidad de trabajo duro y desagradable que deben realizar los internos, las condiciones de trabajo a veces deficientes, su falta de sueño, su falta de tiempo para pasar con los amigos y la familia, y las exigencias emocionales del trabajo.
Durante el curso de la novela, el trabajo en el hospital hace mella en Basch. Su personalidad y su perspectiva cambian, y tiene arrebatos de temperamento. Tiene aventuras adúlteras con varias enfermeras (retratadas con gran detalle) y trabajadoras de servicios sociales (apodadas «Cérvix Sociable») y su relación con su novia Berry se resiente. Un colega, Wayne Potts, que había sido constantemente acosado por la jerarquía superior y perseguido por un paciente (apodado «El hombre amarillo» por su fulminante hepatitis necrótica, que entra en coma y finalmente muere posiblemente porque Potts no le había puesto esteroides), se suicida. Basch se vuelve más insensible y practica la eutanasia en secreto a un paciente, un hombre llamado Saúl, el sastre leucémico, cuya enfermedad había entrado en remisión pero que volvía al hospital con un dolor increíble y suplicando la muerte. Basch se vuelve cada vez más inestable emocionalmente, hasta que finalmente sus amigos le obligan a asistir a una representación de mimo de Marcel Marceau, donde tiene una experiencia de catarsis y recupera su estabilidad emocional.
Al final del libro, resulta que el residente de psiquiatría, Cohen, ha conseguido inspirar a casi todo el grupo de internos del año y a dos policías bien hablados, Gilheeney y Quick, a seguir la carrera de psiquiatría, y que el terrible año ha convencido a la mayoría de los internos para que reciban ayuda psiquiátrica. El libro termina con Basch y Berry de vacaciones en Francia antes de que él comience su residencia en psiquiatría, que es como comienza el libro también, porque todo el libro es un flashback. Pero incluso durante las vacaciones, los malos recuerdos de la Casa de Dios persiguen a Basch. Está convencido de que no podría haber pasado el año sin Berry, y le pide que se case con él.