Dr. Roy Basch is een intelligente maar naïeve stagiair die na zijn studie geneeskunde aan de BMS (“Beste Medische School”) in een ziekenhuis werkt dat het Huis van God heet. Hij is slecht voorbereid op de slopende uren en de plotselinge verantwoordelijkheden zonder goede begeleiding van oudere behandelende artsen. Hij begint het jaar met een rotatie onder supervisie van een raadselachtige en iconoclastische senior coassistent die de naam De Dikke Man draagt. The Fat Man leert hem dat de enige manier om de patiënten in goede gezondheid te houden en psychologisch te overleven, is om de officiële regels te breken. The Fat Man voorziet zijn stagiaires van wijsheden zoals zijn eigen “Wetten van het Huis van God” (die er 13 zijn aan het eind van het boek). Een van zijn leerstellingen is dat in het Huis van God de meeste diagnostische procedures, behandelingen en medicijnen die de patiënten krijgen die bekend staan als “gomers” (zie Woordenlijst, hieronder) deze patiënten in feite schaden in plaats van hen te helpen. Basch raakt overtuigd van de juistheid van het advies van de dikke man en begint het op te volgen. Omdat hij de raad van de Dikke Man opvolgt en niets met de gomers doet, blijven zij in goede gezondheid. Daarom wordt zijn team erkend als een van de beste in het ziekenhuis, en wordt hij door iedereen erkend als een uitstekende stagiair, ook al overtreedt hij de regels.
Later moet de Dikke Man weg voor een rotatie met een ander team. Roy wordt dan begeleid door een meer conventionele coassistent genaamd Jo, die, in tegenstelling tot de Fat Man, de regels volgt, maar onbewust de gomers schaadt door dit te doen. Basch overleeft de rotatie met Jo door te beweren dat hij talloze tests en behandelingen op de gomers uitvoert, terwijl hij in werkelijkheid niets doet. Ook met deze patiënten gaat het goed, en Baschs reputatie van uitstekende stagiair blijft in stand.
Het boek beschrijft ook de grote hoeveelheid zwaar, onsmakelijk werk dat de stagiaires moeten verrichten, de soms slechte werkomstandigheden, hun gebrek aan slaap, hun gebrek aan tijd om met vrienden en familie door te brengen, en de emotionele eisen die het werk stelt.
In de loop van de roman eist het werken in het ziekenhuis een psychologische tol van Basch. Zijn persoonlijkheid en zienswijze veranderen, en hij heeft woede-uitbarstingen. Hij heeft overspelige rendez-vous met verschillende verpleegsters (zeer gedetailleerd geportretteerd) en maatschappelijk werkers (bijgenaamd de “Sociable Cervix”) en zijn relatie met zijn vriendin Berry lijdt eronder. Een collega, Wayne Potts, die voortdurend lastig gevallen wordt door de hogere hiërarchie en achtervolgd wordt door een patiënt (bijgenaamd “The Yellow Man” vanwege zijn fulminante necrotische hepatitis, die comateus wordt en uiteindelijk sterft, mogelijk omdat Potts hem geen steroïden heeft gegeven), pleegt zelfmoord. Basch wordt hardvochtiger en hij euthanaseert heimelijk een patiënt, een man genaamd Saul de leukemische kleermaker, wiens ziekte in remissie was gegaan, maar die terug in het ziekenhuis lag met ongelooflijke pijn en smekend om de dood. Basch wordt emotioneel steeds onstabieler, totdat zijn vrienden hem uiteindelijk dwingen een mime-optreden van Marcel Marceau bij te wonen, waar hij een ervaring van catharsis beleeft en zijn emotionele stabiliteit hervindt.
Aan het eind van het boek blijkt dat de coassistent psychiatrie, Cohen, erin geslaagd is bijna de hele jaargroep van stagiaires en twee welbespraakte politiemannen, Gilheeney en Quick, te inspireren om een carrière in de psychiatrie na te streven, en dat het verschrikkelijke jaar de meeste stagiaires ervan overtuigd heeft psychiatrische hulp te zoeken. Het boek eindigt met Basch en Berry die op vakantie zijn in Frankrijk voordat hij aan zijn psychiatrische stage begint, en zo begint het boek ook, want het hele boek is een flashback. Maar zelfs tijdens de vakantie blijven slechte herinneringen aan het huis van God Basch achtervolgen. Hij is ervan overtuigd dat hij het jaar niet had kunnen doorkomen zonder Berry, en hij vraagt haar met hem te trouwen.