PMC

BACKGROUND

Sindromul Down (SD) este o entitate clinică recunoscută de aproximativ 150 de ani (1), corelată 100 de ani mai târziu cu trisomia 21 (2), reprezintă cea mai frecventă aneuploidie autosomală umană și, de asemenea, cea mai frecventă cauză de dizabilitate intelectuală (3).

Gradul ridicat de variabilitate a fenotipului este semnul distinctiv al tabloului clinic al SD, nu fiecare pacient având aceleași probleme sau condiții asociate.

Incidența sindromului Down este cuprinsă între 1 la 650 și 1 la 1000 de născuți vii, în funcție de populație (4).

Progresul genetic

Baza genetică a SD este trisomia 21: prezența în genom a trei cromozomi 21 în loc de doi, cum este normal. Cromozomul 21 este cel mai mic cromozom uman și conține între 200 și 300 de gene. Analiza cromozomului a evidențiat 127 de gene cunoscute, 98 de gene prezise și 59 de pseudogene (5).

Pacienții cu sindrom Down au o doză crescută sau un număr crescut de copii ale genelor de pe cromozomul 21. Genele care sunt implicate sunt normale, iar produsele lor genetice sunt, de asemenea, normale. Anomalia genetică implică producerea unor cantități crescute de produși ai genelor de pe cromozomul 21 care au fost supraexprimate în celulele și țesuturile pacienților cu SD, prezentând anomalii fenotipice (6). Deoarece jumătate dintre pacienții cu SD au o inimă normală, acest aspect sugerează că modificatorii genetici interacționează cu genele sensibile la dozare de pe cromozomul 21 pentru a duce la cardiopatie congenitală (CHD) (7).

Trisomia pentru elemente funcționale de ADN non-codificatoare de proteine ar putea fi implicată în unele dintre fenotipurile anormale.

Posibilități de diagnostic

Testarea prenatală

Pentru sarcini, riscul ridicat de SD este evaluat prin analiza probei fetale după prelevarea invazivă de vilozități coriale (CVS) și amniocenteză, precum și prin aplicarea unor tehnici de laborator, cum ar fi analiza citogenetică convențională (cariotip), hibridizarea in situ cu fluorescență (FISH), reacția în lanț a polimerazei cu fluorescență cantitativă (QF-PCR), testul Multiplex Ligation Probe Assay (MLPA) și matricea de hibridizare genomică comparativă (CGH), care sunt tehnici utilizate în mod obișnuit pentru diagnosticarea prenatală a DS și fiecare dintre ele prezintă avantaje și dezavantaje. Există, de asemenea, o tehnică neinvazivă de detectare a trisomiei 21 prin tehnologia Next Generation Sequencing (NGS), cunoscută sub numele de Non Invasive Prenatal Diagnosis (NIPD). Procedeul se bazează pe analiza ADN-ului fetal extras fără celule din probele de plasmă maternă.

Testări postnatale

Se efectuează cariotip convențional constant din sângele periferic pentru a confirma diagnosticul pentru toți pacienții suspectați de sindrom Down.

Citogenetică

Sindromul Down este cauzat de trisomia cromozomului 21. În principal, există trei forme citogenetice de SD:

1. Trisomia 21 liberă constă în prezența unui cromozom 21 suplimentar în toate celulele (8).

2. Trisomia 21 mozaică înseamnă că există două linii celulare, una cu numărul normal de cromozomi și alta cu un număr suplimentar de cromozomi 21 (9). Mecanismul de apariție constă într-o eroare sau diviziune greșită după fertilizare, în timpul diviziunii celulare.

3. Translocația Robertsoniană Trisomia 21 apare doar în 2-4% din cazuri (10). Brațul lung al cromozomului 21 este atașat de un alt cromozom, în general un acrozom, în principal de cromozomul 14 (11).

Aproximativ 90% din trisomia 21 liberă se datorează unei erori meiotice materne (13, 14) și doar o mică fracțiune se datorează erorilor paterne (15).

Trisomia 21 mozaică apare postzigotic din cauza unei malsegregări a omologilor sau a unui decalaj de anafază (16).

Trisomia 21 prin translocație robertsoniană. Există două forme de DS prin translocație Robertsoniană: familială și de novo. În cazul formei familiale, un părinte este purtător al unei translocații și acesta poate transmite acea translocație în formă dezechilibrată la copil, în timp ce pentru cazurile de novo, părinții au un cariotip normal și cromozomul anormal apare ca un eveniment spontan în meioza I maternă dintr-o translocație cromatidică (17).

4. Alte forme de trisomie 21

a) O rearanjare terminală a cromozomului 21 în jurul regiunii telomerice (18), cromozomul final având doi centromeri și sateliți la ambele capete.

b) Ca o componentă a unei duble aneuploidii (de exemplu, 48,XYY,+21 sau 46,X,+21) (19, 20).

Aspecte moleculare

Pentru a înțelege DS este esențial să se cunoască conținutul genomic al cromozomului 21 și să se înțeleagă modul în care expresia acestor gene este alterată de cromozomul 21 suplimentar. Multe studii au fost efectuate pentru a identifica o corelație între genotip și fenotip în SD.

Duplicarea unei regiuni specifice a cromozomului 21 ar putea fi responsabilă pentru principalele caracteristici ale SD. A fost sugerată o regiune critică (21), și anume regiunea critică a sindromului Down (DSCR), care a fost definită cu un hotar proximal între markerii D21S17 (35 892 kb) și D21S55 (38 012 kb) și un hotar distal la MX1 (41 720 kb) (22). Studiile moleculare ale unor persoane rare cu CHD și duplicații parțiale ale cromozomului 21 au stabilit gena candidată DSCAM, care a fost exprimată în inimă în timpul dezvoltării cardiace (23). Utilizând tehnica de hibridizare genomică comparativă array pentru a ana liza pacienții cu anomalii ale cromozomului 21, trisomie parțială 21 și monosomie parțială 21, rezultatele au sugerat că existau mai multe regiuni responsabile pentru toate aspectele fenotipului sindromului Down (24). Cartografierea fenotipurilor la regiuni specifice ale cromozomului 21 permite identificarea genelor (sau a regiunilor mici) care contribuie la caracteristicile fenotipice ale SD și, astfel, înțelegerea patogenezei SD (24).

Cercetarea de bază a SD se accelerează rapid în prezent, cu ajutorul noilor tehnologii genomice. Sunt necesare mai multe studii suplimentare pentru a reduce regiunile candidate pentru anumite fenotipuri.

Consilierea genetică în sindromul Down

Investigarea citogenetică a tuturor indivizilor suspectați de SD este foarte importantă pentru a stabili un diagnostic precis și este obligatorie în determinarea riscului de recurență a sindromului în generațiile viitoare.

Trisomia 21 liberă apare de obicei ca un eveniment sporadic și recurențele sunt rare. Când există recurență, ipotezele sunt: mozaicismul gonadal, o predispoziție parentală la nondisjuncție, efectul factorilor endogeni și al expunerilor de mediu și, de asemenea, șansa (8).

Trisomia 21 mozaică. Au fost descrise două mecanisme diferite pentru formarea mozaicismului: unul este o eroare mitotică într-un zigot normal, euploid, care are ca rezultat un embrion mozaic având cariotipul 46/47,+21, linia celulară 45,-21 fiind neviabilă, iar celălalt este o nondisjuncție în gametogeneza parentală urmată de o malsegregare postzigotică timpurie a cromozomului 21 („tri – somy rescue”). O proporție semnificativă de părinți mozaici fuseseră concepuți ca trisomici (25, 26).

Trisomia 21 prin translocație robertsoniană

Întotdeauna se recomandă o analiză a cariotipului ambilor părinți dacă un caz cu SD se datorează unei translocații. Translocațiile Robertsoniene comportă riscuri reproductive care depind de cromozomii implicați și de sexul purtătorului din familie. Dacă niciunul dintre părinți nu este purtător al unei translocații robertsoniene, riscul de recurență a SD este scăzut, similar cu cel al trisomiei 21 libere. S-a stabilit că vârsta maternă avansată este un factor de risc asociat cu DS (27).

Screeningul în primul trimestru de sarcină printr-o combinație de ecografie fetală (translucență nucală) și screening prenatal matern seric biochimic (gonadotrofina corionică umană liberă-β și proteina plasmatică A asociată sarcinii) poate identifica aproximativ 90% dintre fetușii cu trisomie 21 și alte aneuploidii majore, pentru o rată de fals-pozitiv de 5% (28).

Evaluarea transluciditații nucale (NT) fetale, combinată cu screeningul di sezelor cardiace congenitale, poate prezice multe defecte cardiace majore în primul trimestru (29).

Boli cardiace congenitale și sindromul Down

Informații generale

Primul raport despre o asociere între SD și malformațiile cardiace a fost în 1894 (30), iar prima corelație între defectele septului atrioventricular (AVSD) și SD a fost sugerată aproape 25 de ani mai târziu (31).

Aproape jumătate dintre pacienții cu SD au CHD (32, 33), una dintre cauzele majore de morbiditate și mortalitate (34), iar spectrul de pattern CHD variază foarte mult, cuprinzând orice anomalie structurală la nivelul inimii și al vaselor mari. Defectele septale atrioventriculare sunt cele mai frecvent întâlnite defecte. Aproximativ jumătate dintre AVSD apar la pacienții cu SD (35). Deși trisomia 21 este un factor de risc pentru CHD, nu este o cerință suficientă (aproximativ 40-60% dintre persoanele cu trisomie 21 nu au CHD), astfel încât este important să se identifice genele de susceptibilitate.

Embriologie

Defectele de sept atrioventriculare reprezintă un spectru de malformații cardiace care include trei subtipuri: AVSD incomplet, AVSD de tranziție și AVSD complet (36, 37). AVSD incomplete se caracterizează prin prezența unor anule mitrale și tricuspide distincte, sau a unor orificii valvulare stânga și dreapta. În cazul AVSD de tranziție, fuziunea pliantelor de legătură anterioare și posterioare are ca rezultat un singur inel valvar. AVSD-urile complete sunt caracterizate de prezența unui singur orificiu valvular AV comun (36, 37). AVSD-urile complete pot fi, de asemenea, clasificate în conformitate cu sistemul de clasificare Rastelli, care se bazează pe morfologia, gradul de bridging și atașamentele cordale ale foiței superioare (38).

Aceste defecte apar din dezvoltarea anormală a pernuțelor endocardice, dând naștere la AVSD parțială, intermediară sau completă. Formarea septului începe la sfârșitul celei de-a patra săptămâni de viață fetală, când pernele endocardice atrioventriculare apar la marginile superioare și inferioare ale canalului atrioventricular. În plus, cele două pernițe atrioventriculare laterale apar pe marginile dreaptă și stângă ale canalului. Este un defect în fuziunea pernelor superioare și inferioare care are ca rezultat un canal atrioventricular persistent și, astfel, un AVSD (39).

Înțelegerea genelor responsabile pentru etapele distincte ale morfogenezei cardiace este necesară ar putea ajuta la o mai bună definire a tuturor acestor aspecte ale cadrului embriologic.

Epidemiologie

Există diferențe importante între regiunile geografice. În țările vest-europene și în SUA, defectul de pernă endocardică (43%), care duce la defectul de canal AVSD/AV, a fost principala anomalie cardiacă, urmată de defectul septal ventricular (VSD) (32%), defectul septal atrial secundum (10%), tetralogia lui Fallot (6%) și defectul de canal arterial patent izolat (PDA) (4%) (32, 40). În Asia, VSD izolat a fost raportat ca fiind cel mai frecvent defect cardiac (40%) (41, 42). Un studiu din Coreea a arătat că defectul septal atrial a fost cel mai frecvent defect, reprezentând 30,5% din DS, urmat de defectul septal ventricular (19,3%), canalul arterial patent (17,5%) și defectul septal atrioventricular (9,4%) (43). Tipul secundum de ASD a fost cea mai frecventă leziune cardiacă din America Latină (44, 45). În Libia, cea mai frecventă leziune cardiacă izolată a fost defectul septal atrial (ASD), întâlnit la 23% dintre pacienți (46).

Genetică

Surgența CHD sau tipul de defect are o corelație redusă cu anomalia cromozomului 21 în sine. Trei copii ale cromozomului 21 cresc riscul de CHD, dar trisomia 21 în sine nu este suficientă pentru a provoca CHD. O variație genetică suplimentară și/sau factori de mediu ar putea contribui la riscul de CHD (47). Au fost identificate, de asemenea, gene candidate altele decât cromozomul 21 pentru susceptibilitatea la mai multe boli coronariene și, în special, la AVSD (fără legătură cu SD) (48). Defectele de sept atrioventricular și gena CRELD1 au fost asociate în contextul SD, mutațiile în această genă contribuind la patogeneza AVSD (49). Defectele de sept atrioventricular (AVSD) apar ca defecte clinice ale mai multor sindroame diferite, defecte autosomal dominante și malformații cu apariție sporadică (50). De asemenea, mutații ale genei GATA4 au fost găsite în familii cu malformații cardiace care includeau AVSD (51).

Un alt studiu în rândul persoanelor cu SD și AVSD complete a identificat variante potențial dăunătoare în șase gene: COL6A1, COL6A2, CRELD1 (deja cunoscută), FBLN, FRZB, GATA5 implicată în calea VGFA (52).

Propusele studii de dezvoltare și noile tehnologii vor identifica modul exact de acțiune prin stabilirea legăturii dintre variabilitatea genomului și variabilitatea fenotipică

Recunoștințe: Autorul dorește să mulțumească echipei Departamentului de Genetică din cadrul INSMC Alessandrescu-Rusescu București pentru sprijinul constant ca asistență de laborator de citogenetică și pentru furnizarea imaginilor cariogramei.

Conflicte de interese: niciunul declarat