PMC

BACKGROUND

Downs syndrom (DS) är en klinisk enhet som har varit känd i cirka 150 år (1) och som 100 år senare korrelerades med trisomi 21 (2). Det är den vanligaste autosomala aneuploidin hos människor och även den vanligaste orsaken till intellektuell funktionsnedsättning (3).

Den höga graden av variabilitet i fenotypen är kännetecknande för den kliniska bilden av DS, inte alla patienter har samma problem eller associerade tillstånd.

Downs syndroms incidens varierar från 1 på 650 till 1 på 1 000 levande födda beroende på populationen (4).

Genetiska framsteg

Den genetiska grunden för DS är trisomi 21: närvaron i arvsmassan av tre kromosomer 21 i stället för två, hur den är normal. Kromosom 21 är den minsta mänskliga kromosomen och innehåller 200 till 300 gener. Analysen av kromosomen avslöjade 127 kända gener, 98 förutspådda gener och 59 pseudogener (5).

Patienter med Downs syndrom har en ökad dosering eller ett ökat antal kopior av generna på kromosom 21. De inblandade generna är normala och deras genprodukter är också normala. Den genetiska avvikelsen innebär att det produceras ökade mängder produkter av generna på kromosom 21 som har överuttryckts i celler och vävnader hos DS-patienter, vilket visar fenotipiska avvikelser (6). Eftersom hälften av alla patienter med DS har ett normalt hjärta tyder denna aspekt på att genetiska modifierare interagerar med doseringskänsliga gener på kromosom 21 för att resultera i medfödd hjärtsjukdom (CHD) (7).

Trisomi för funktionella icke-proteinkodande DNA-element skulle kunna vara inblandad i några av de onormala fenotyperna.

Diagnostiska möjligheter

Prenatal testning

För graviditeter utvärderas den höga risken för DS genom analys av fosterprover efter invasiv korioncillusprovtagning (CVS) och fostervattenprovtagning och genom tillämpning av laboratorietekniker som konventionell cytogenetisk analys (karyotyp), Fluorescence in Situ Hybridization (FISH), Quantitative Fluorescence-Polymerase Chain Reaction (QF-PCR), Multiplex Ligation Probe Assay (MLPA) och Array Comparative Genomic Hybridization (CGH), som är vanliga tekniker som används för prenatal diagnostik av DS, och var och en av dem har fördelar och nackdelar. Det finns också en icke-invasiv teknik för att upptäcka trisomi 21 med hjälp av Next Generation Sequencing (NGS)-teknik, som kallas Non Invasive Prenatal Diagnosis (NIPD). Processen bygger på analys av extraherat cellfritt foster-DNA-screening från mammans plasmaprover.

Postnatal testning

Konstant konventionell karyotyp från perifert blod utförs för att bekräfta diagnosen för alla patienter som misstänks av Downs syndrom.

Cytogenetik

Downs syndrom orsakas av trisomi av kromosom 21. Det finns huvudsakligen tre cytogenetiska former av DS:

1. Fri trisomi 21 består av en extra kromosom 21 i alla celler (8).

2. Mosaisk trisomi 21 innebär att det finns två cellinjer, en med normalt antal kromosomer och en annan med ett extra antal kromosomer 21 (9). Uppkomstmekanismen består av ett fel eller en feldelning efter befruktning under celldelningen.

3. Robertsoniansk translokation Trisomi 21 förekommer endast i 2-4 % av fallen (10). Den långa armen av kromosom 21 är fäst vid en annan kromosom, i allmänhet en akrosom, huvudsakligen kromosom 14 (11).

Omkring 90 % av de fria trisomierna 21 beror på ett mödrigt meiotiskt fel (13, 14) och endast en liten del beror på faderliga fel (15).

Mosaisk trisomi 21 uppträder postzygotiskt på grund av en malsegregering av homologer eller en anafasfördröjning (16).

Robertsonsk translokationstrisomi 21. Det finns två former av Robertsonian translokation DS: familjär och de novo. Vid den familjära formen är en förälder bärare av en translokation och detta kan överföra denna translokation i obalanserad form till barnet, medan för de novo fallen har föräldrarna en normal karyotyp och den onormala kromosomen uppstår som en spontan händelse i moderns meios I från en kromatidtranslokation (17).

4. Andra former av trisomi 21

a) En terminal omläggning av kromosom 21 runt den telomeriska regionen (18), där den slutliga kromosomen har två centromerer och satelliter i båda ändarna.

b) Som en komponent i en dubbel aneuploidi (t.ex. 48,XYY,+21 eller 46,X,+21) (19, 20).

Molekylära aspekter

För att förstå DS är det avgörande att känna till det genomiska innehållet i kromosom 21 och förstå hur uttrycket av dessa gener förändras av den kompletterande kromosomen 21. Många studier har utförts för att identifiera ett samband mellan genotyp och fenotyp vid DS.

Dupliceringen av en specifik region av kromosom 21 skulle kunna vara ansvarig för huvuddragen hos DS. En kritisk region föreslogs (21), nämligen Down Syndrome Critical Region (DSCR), som definierades med en proximal gräns mellan markörerna D21S17 (35 892 kb) och D21S55 (38 012 kb) och en distal gräns vid MX1 (41 720 kb) (22). Molekylära studier av sällsynta individer med CHD och partiella duplikationer av kromosom 21 fastställde kandidatgenen DSCAM, som uttrycktes i hjärtat under hjärtutvecklingen (23). Genom att använda array-tekniken för jämförande genomisk hybridisering för att ana lysa patienter med anomalier av kromosom 21, partiell trisomi 21 och partiell monosomi 21, tydde resultaten på att det fanns fler regioner som var ansvariga för alla aspekter av Downs syndroms fenotyp (24). Kartläggningen av fenotyper till specifika regioner på kromosom 21 gör det möjligt att identifiera vilka gener (eller små regioner) som bidrar till de fenotypiska egenskaperna hos Downs syndrom och på så sätt förstå Downs syndroms patogenes (24).

Den grundläggande forskningen om Downs syndrom går nu snabbt framåt med hjälp av ny genomisk teknik. Fler ytterligare studier behövs för att minska antalet kandidatregioner för vissa fenotyper.

Genetisk rådgivning vid Downs syndrom

Cytogenetisk utredning av alla individer som misstänks ha DS är mycket viktig för att fastställa en exakt diagnos och är obligatorisk för att bestämma återfallsrisken för syndromet i framtida generationer.

Fri trisomi 21 uppträder vanligen som en sporadisk händelse och återfall är sällsynta. När recidiv förekommer är hypoteserna: gonadisk mosaikism, en föräldrarnas predisposition för nondisjunktion, effekten av endogena faktorer och miljöexponering samt även slumpen (8).

Mosaisk trisomi 21. Två olika mekanismer har beskrivits för bildandet av mosaikism: den ena är ett mitotiskt fel i en normal, euploid zygot som resulterar i ett mosaikembryo med karyotyp 46/47,+21, där cellinjen 45,-21 inte är livskraftig, och den andra är en nondisjunktion i föräldrarnas gametogenes som följs av en tidig postzygotisk malsegregering av kromosom 21 (”tri – somy rescue”). En betydande andel av mosaikföräldrarna hade blivit koncipierade som trisomier (25, 26).

Robertsonsk translokation trisomi 21

Altid rekommenderas en karyotypanalys av båda föräldrarna om ett fall med DS beror på en translokation. Robertsonska translokationer medför reproduktionsrisker som beror på vilka kromosomer som är inblandade och vilket kön bäraren från familjen har. Om ingen av föräldrarna är bärare av en Robertsoniansk translokation är återfallsrisken för DS låg och liknar den för fri trisomi 21. Hög ålder hos modern har fastställts vara en riskfaktor som är förknippad med DS (27).

Första trimesterns screening vid graviditet genom en kombination av fetal ekografi (nacktransparens) och biokemisk serummödrascreening vid prenatal screening (fritt β-humant choriongonadotrofin och graviditetsassocierat plasmaprotein-A) kan identifiera cirka 90 % av fostren med trisomi 21 och andra större aneuploidier för en falsk-positiv andel på 5 % (28).

Bedömning av fetal nacktransparens (NT) i kombination med screening av medfödda hjärtdi seanser kan förutsäga många större hjärtfel under den första trimestern (29).

Angenitala hjärtsjukdomar och Downs syndrom

Allmän information

Den första rapporten om ett samband mellan DS och hjärtmissbildningar kom 1894 (30) och det första sambandet mellan atrioventrikulära septumdefekter (AVSD) och DS har föreslagits nästan 25 år senare (31).

Omkring hälften av patienterna med DS har CHD (32, 33), en av de viktigaste orsakerna till sjuklighet och dödlighet (34), och spektrumet av CHD-mönstret varierar kraftigt och omfattar alla strukturella avvikelser i hjärtat och de stora kärlen. Atrioventrikulära septumdefekter är de vanligaste defekterna. Ungefär hälften av AVSD:erna förekommer hos patienter med DS (35). Även om trisomi 21 är en riskfaktor för CHD är det inte ett tillräckligt krav (cirka 40-60 % av personer med trisomi 21 har inte CHD), så det är viktigt att identifiera känslighetsgener.

Embriologi

Atrioventrikulära septumdefekter representerar ett spektrum av hjärtmissbildningar som innefattar tre subtyper: inkomplett AVSD, övergångs-AVSD och komplett AVSD (36, 37). Ofullständiga AVSD:er kännetecknas av förekomsten av distinkta mitral- och trikuspidalringar eller vänstra och högra valvöppningar. Vid övergångs-AVSD:er resulterar fusionen av de främre och bakre överbryggningsbladen i en enda valvringa. Kompletta AVSD:er kännetecknas av att det finns en enda gemensam AV-ventilöppning (36, 37). Kompletta AVSD:er kan också klassificeras enligt Rastellis klassificeringssystem, som baseras på morfologi, grad av överbryggning och ackordfästen hos det övre bladet (38).

Dessa defekter uppstår på grund av onormal utveckling av endokardkuddarna, vilket ger upphov till partiell, intermediär eller komplett AVSD. Septumbildningen börjar i slutet av den fjärde veckan av fosterlivet, när de atrioventrikulära endokardkuddarna framträder vid de övre och undre gränserna för den atrioventrikulära kanalen. Dessutom uppträder de två laterala atrioventrikulära kuddarna vid kanalens högra och vänstra kant. Det är en defekt i fusionen av de övre och undre kuddarna som resulterar i en persisterande atrioventrikulär kanal och därmed en AVSD (39).

En förståelse av de gener som är ansvariga för distinkta steg i hjärtmorfogenesen är nödvändig skulle kunna hjälpa till att bättre definiera alla dessa aspekter av embryologiska ramar.

Epidemiologi

Det finns viktiga skillnader mellan geografiska regioner. I de västeuropeiska länderna och USA var endokardisk kudddefekt (43 %), som resulterar i AVSD/AV-kanaldefekt, den vanligaste hjärtmissbildningen, följt av ventrikelseptumdefekt (VSD) (32 %), secundum förmaksseptumdefekt (10 %), tetralogi av Fallot (6 %) och isolerad patenterad ductus arteriousus (PDA) (4 %) (32, 40). I Asien har isolerad VSD rapporterats vara den vanligaste hjärtfelet (40 %) (41, 42). En studie från Korea visade att förmaksseptumdefekt var den vanligaste defekten som stod för 30,5 % av DS, följt av ventrikelseptumdefekt (19,3 %), ductus arteriosus patent (17,5 %) och atrioventrikulär septumdefekt (9,4 %) (43). ASD av secundum-typ var den vanligaste hjärtskadan från Latinamerika (44, 45). I Libyen var den vanligaste isolerade hjärtskadan förmaksseptumdefekten (ASD), som förekom hos 23 % av patienterna (46).

Genetik

Förekomsten av hjärtkärlsjukdom eller typen av defekt har liten korrelation med själva kromosom 21-avvikelsen. Tre kopior av kromosom 21 ökar risken för CHD, men trisomi 21 i sig är inte tillräckligt för att orsaka CHD. Ytterligare genetisk variation och/eller miljöfaktorer kan bidra till risken för CHD (47). Kandidatgener som inte är kromosom 21 har också identifierats för känslighet för flera CHD och AVSD i synnerhet (som inte är relaterad till DS) (48). Atrioventrikulära septumdefekter och CRELD1-genen har associerats i samband med DS, och mutationer i denna gen bidrar till patogenesen för AVSD (49). Atrioventrikulära septumdefekter (AVSD) förekommer som kliniska defekter i flera olika syndrom, autosomalt dominanta defekter och sporadiskt förekommande missbildningar (50). Även mutationer i GATA4-genen har hittats i familjer med hjärtmissbildningar som inkluderade AVSD (51).

En annan studie bland individer med DS och komplett AVSD identifierade potentiellt skadliga varianter i sex gener: COL6A1, COL6A2, CRELD1 (redan känd), FBLN, FRZB, GATA5 som är involverade i VGFA-vägen (52).

Nästa utvecklingsstudier och den nya tekniken kommer att identifiera det exakta verkningssättet genom att etablera kopplingen mellan genomets variabilitet och den fenotypiska variabiliteten

Acknowledgments: Författaren vill tacka teamet på genetikavdelningen vid Alessandrescu-Rusescu INSMC Bukarest för deras kontinuerliga stöd som cytogenetisk laboratorieassistans och för tillhandahållande av karyogrambilder.

Intressekonflikter: inga deklarerade