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La “cellula staminale” è il termine usato per una linea cellulare che ha il potenziale di differenziarsi in molteplici altri tipi di cellule. Le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono i membri più importanti di questo lignaggio da una prospettiva clinica. Molti tessuti del corpo ospitano queste cellule multipotenti, la fonte più grande è il midollo osseo. Ci si aspetta che anche alcuni luoghi specifici del corpo ospitino questa popolazione, come il tessuto adiposo, i polmoni e i vasi sanguigni. Tra questi, il rivestimento endoteliale vascolare è di interesse da un punto di vista cardiovascolare. Sulla base della loro proprietà di dividersi rapidamente e maturare in forme più differenziate, le cellule staminali sono considerate uno strumento utile nella gestione della HF. Sono stati condotti studi approfonditi per dimostrare la loro utilità e applicazione pratica. Negli ultimi decenni, sono state trapiantate in tessuti cardiaci malati e ci si aspetta che sostituiscano le aree danneggiate e sfregiate con miocardio normale. Ora sappiamo che i loro benefici vanno oltre le loro innate capacità di differenziazione. Gli studi più recenti sottolineano che l’aspetto più significativo delle cellule staminali è la loro capacità di secernere varie sostanze simili agli ormoni e fattori di crescita. Queste sostanze agiscono chimicamente su aree come il miocardio danneggiato e l’endotelio della parete dei vasi e producono risposte vantaggiose. Questi effetti paracrini superano la loro funzione riparatrice in grandezza e benefici. Per esempio, possono prevenire la morte cellulare e far germogliare nuovi vasi per rifornire le aree ischemiche.

Le cellule mononucleate (MNC) sono una popolazione ancora più grande di cellule staminali. Sia le MNC derivate dal midollo osseo che le MSC sono state applicate indipendentemente nella gestione dell’HF. Il loro comportamento chimico è stato studiato per essere diverso l’uno dall’altro. Le MSC hanno una maggiore capacità rigenerativa e di proliferazione vascolare, mentre le MNC agiscono maggiormente innescando forme favorevoli di infiammazione. Questa osservazione aggiunge una prospettiva di fondamentale importanza alla SCT, suggerendo che questa terapia può dare risposte diverse a seconda del tipo di cellule utilizzate. I risultati variano anche a seconda che le cellule provengano dai pazienti stessi o da un donatore (fonti autologhe o allogeniche). Tutti questi elementi si sommano per implicare che la SCT è una linea di trattamento complessa e multidimensionale e che molteplici fattori giocano un ruolo nel determinare i suoi benefici e i suoi rischi.

Uno studio randomizzato di controllo limitato (RCT) pubblicato nel 2005 ha studiato 20 pazienti con HF ischemica e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata come inferiore al 35% del normale. Le cellule staminali sono state consegnate nelle aree subepicardiche dei pazienti del gruppo sperimentale. Ha mostrato un aumento della LVEF da un valore di pretrattamento del 29,4% del normale al 46,1% nei pazienti con HF ischemica che hanno ricevuto SCT autologo più innesto di bypass coronarico (CABG), in contrasto con un aumento dal 30,7% al 37,2% nel gruppo di controllo che ha ricevuto solo CABG. Non sono stati osservati effetti avversi in entrambi i gruppi. Clinicamente, questo è stato un risultato notevole a favore della SCT.

Uno studio del 2006 ha reclutato pazienti che avevano una storia di infarto miocardico acuto (MI) trattato con successo con trombolisi o anticoagulazione. L’uso di cellule staminali in questi pazienti ha manifestato una significativa riduzione della mortalità cardiovascolare e della ricorrenza di eventi ischemici acuti con un contemporaneo aumento della LVEF. I pazienti con LVEF inferiore al valore mediano hanno mostrato il maggior miglioramento della funzione. Tuttavia, in questo studio, le cellule staminali sono state introdotte nelle arterie coronarie.

La ragione per menzionare le vie intracoronarica o subepicardica è che queste sono le tecniche più sicure di consegna delle cellule staminali. Gli altri metodi che comportano iniezioni dirette nel miocardio comportano un rischio di danni locali al sito di iniezione e aritmie. Queste aritmie possono essere innescate dall’infiammazione e dalla cicatrizzazione delle iniezioni. Inoltre, l’integrazione delle cellule innestate può avere alcuni effetti fisici ed elettrofisiologici che aumentano l’aritmogenicità. Questi rischi possono essere mitigati scegliendo vie più sicure per consegnare le cellule staminali. Un altro punto degno di nota è che il rischio di aritmie è più fortemente associato alle cellule staminali di origine muscolare scheletrica. Lo studio “The Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy” (MAGIC) è stato uno studio clinico che ha potuto studiare questa associazione. Non ha trovato miglioramenti nella LVEF con l’uso di cellule staminali di origine muscolare scheletrica. Questo studio ha anche trovato aritmie nel gruppo di trattamento con cellule staminali rispetto ai controlli. Questo implica che i muscoli scheletrici non sono una fonte efficace di cellule staminali per l’uso in HF.

Un altro studio clinico nel 2010 “The Acute and Long-term Effects of Intracoronary Stem Cell Transplantation in 191 pazienti con insufficienza cardiaca cronica: the STAR-heart Study” ha coinvolto iniezioni intracoronariche di cellule staminali in pazienti con HF ischemica e bassa LVEF . Le cellule sono state ottenute dal midollo osseo degli stessi pazienti a cui sono state consegnate (autologhe). L’analisi dei dati fino a cinque anni dopo l’inizio di questo trattamento ha dimostrato che la SCT ha portato a un aumento della classe funzionale della New York Heart Association (NYHA) e della LVEF nei pazienti trattati. Inoltre, è stata notata una diminuzione del precarico ventricolare sinistro, del volume end-sistolico (ESV), dello stress sistolico della parete, dell’area dell’infarto e della mortalità a lungo termine. Sono stati osservati solo effetti collaterali procedurali di routine. Le aritmie sono risultate inferiori nel gruppo delle cellule staminali. Sulla base di questi risultati, questo studio ha trovato SCT per essere sicuro e benefico in pazienti HF con una storia di vecchio MI che aveva inizialmente sottoposto a qualche forma di rivascolarizzazione o anticoagulazione. Questo studio sottolinea in particolare il profilo di mortalità migliorato visto con la SCT, attribuendolo sia al miglioramento delle prestazioni cardiache che alla riduzione delle aritmie.

Uno studio intitolato “Comparison of Allogeneic vs Autologous Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells Delivered by Transendocardial Injection in Patients with Ischemic Cardiomyopathy: the POSEIDON Randomized Trial” ha confrontato MSC autologhe e allogene in pazienti con HF ischemica per identificare il tipo di cellule staminali del donatore da preferire. Entrambi i tipi di MSC hanno dimostrato effetti benefici sotto forma di riduzione dell’area dell’infarto dopo un MI acuto. I parametri della qualità della vita hanno mostrato un miglioramento, maggiormente nel gruppo MSC autologo. Uno degli obiettivi più importanti della gestione dell’HF è quello di prevenire il rimodellamento cardiaco dannoso. Questo studio è stato in grado di dimostrare che la SCT è benefica in questo senso e ha anche mostrato una riduzione dei cambiamenti strutturali cardiaci svantaggiosi. Tuttavia, nessun miglioramento è stato visto nei marcatori della funzione ventricolare sinistra come LVEF. La risposta anticorpale alle MSC allogeniche è stata di piccola entità e non c’è stato alcun rigetto immunitario acuto. Eventi avversi significativi, soprattutto aritmie, sono stati trovati più bassi nel gruppo delle MSC allogeniche. Queste osservazioni implicano che entrambi i tipi di MSC sono sicuri da usare nei pazienti con HF. Inoltre, si spiega che il rischio di rigetto immunitario o di danni con l’uso di MSC allogeniche è troppo basso per compromettere la loro utilità clinica.

Uno dei modi recenti in cui sono state utilizzate le cellule staminali è chiamato cardiopoiesi. Consiste nel sottoporre le cellule staminali a procedure che predeterminano in qualche misura il loro destino per quanto riguarda il tipo di cellule in cui matureranno. Il trial “Cardiopoietic Stem Cell Therapy in Heart Failure” (C-CURE) è uno dei primi trial di questo tipo iniziato nel 2013 sulla base di questo principio. L’analisi a due anni ha mostrato un miglioramento dello stato di funzionamento cardiovascolare utilizzando tali cellule nella HF ischemica. I risultati oggettivi includevano che questo trattamento ha aumentato la LVEF dal 27,5% del normale al 34,5%. Inoltre, è stato notato un ESV ventricolare sinistro inferiore nel gruppo delle cellule staminali, che è diminuito di 24,8 ml, mentre solo una riduzione di 8,8 ml è stata vista nei controlli. Qualsiasi variazione negli eventi cardiaci dannosi tra i due gruppi è stata trovata priva di significatività statistica. Altri aspetti della funzione cardiaca e della qualità della vita sono stati valutati utilizzando misure come la classe funzionale NYHA e i ricoveri in ospedale. Tutti questi parametri hanno mostrato una tendenza al miglioramento con la SCT.

Gli aspetti benefici evidenziati nello studio C-CURE hanno spinto a condurre studi più ampi su questo tipo di SCT. Uno dei più grandi studi basati su questo concetto è lo studio “Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy” (CHART-1) del 2015. L’ultima analisi dei suoi risultati è stata fatta a 39 settimane dall’inizio di questo studio seguendo 120 pazienti trattati con queste cellule e 151 pazienti che hanno ricevuto una procedura di sham. I risultati mostrano che questo studio condivide alcuni dei risultati dello studio C-CURE. Per esempio, nessun effetto nocivo in eccesso è stato riportato nel gruppo delle cellule staminali. Sottolinea in particolare la minore incidenza di morti cardiache improvvise in questo gruppo di pazienti. Durante le 39 settimane, è stata osservata una tendenza al miglioramento della funzione cardiaca dei pazienti con volume end-diastolico ventricolare sinistro (LVEDV) di 200-370 ml che hanno ricevuto la SCT. Nel complesso, questi studi affermano che la SCT è sicura e ha benefici duraturi. Gli aspetti più significativi di questi studi sono l’uso della tecnologia moderna e il lungo follow-up, che li rende pratici. La qualità delle prove aumenta anche quando si vedono benefici consistenti per una lunga durata. Inoltre, possono aiutare a indicare eventi avversi rari ma significativi, il che è molto importante da valutare prima che la SCT diventi una modalità ampiamente utilizzata.

Le prove discusse finora sembrano sottolineare che le cellule staminali si stanno dimostrando una terapia affidabile in quanto sono sicure e danno risultati migliori rispetto alle opzioni mediche e chirurgiche del passato. Tuttavia, altri studi indicano che la risposta alla SCT può variare da paziente a paziente, e i risultati sono neutri o inconsistenti. Nella maggior parte degli studi sono state utilizzate cellule staminali autologhe. Tuttavia, molti pazienti con HF non avevano popolazioni utilizzabili di cellule staminali. Questi risultati sollevano domande sulle difficoltà di prevedere la prognosi dopo l’uso di SCT. Essi sottolineano anche l’importanza delle fonti di cellule staminali, confrontandole per trovare quale sia migliore e studiando i metodi del loro recupero.

Una “Fase II Dose-Escalation Study of Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Patients with Ischemic or Nonischemic Heart Failure” condotta nell’agosto 2015 ha studiato gli aspetti dose-risposta delle MSCs, formando tre gruppi di 20 pazienti ciascuno. Quindici pazienti in ogni gruppo hanno ricevuto una delle tre dosi selezionate (25, 75, o 150 milioni di cellule) di MSC . I restanti cinque pazienti sono stati sottoposti a una procedura finta. Le MSC utilizzate in questo studio sono state trattate con metodi di selezione immunologica. Lo scopo di questa procedura di selezione era quello di studiare se le risposte immunitarie influenzano lo SCT e di stabilire il profilo di sicurezza immunologica delle MSC. Le cellule sono state consegnate ai pazienti tramite iniezioni transendocardiche. I risultati di questo studio evidenziano gli effetti benefici della SCT nella prevenzione dei principali eventi avversi cardiaci, tra cui la morte per causa cardiaca, la sindrome coronarica acuta o la necessità di rivascolarizzazione. Eventi avversi cardiaci sono stati osservati nel 22% dei pazienti che hanno ricevuto MSC e nel 33% dei controlli. Gli eventi cardiaci associati all’HF sono risultati inferiori in tutte e tre le coorti di dosaggio.

Gli anticorpi con specificità dell’antigene del donatore sono stati trovati nell’11% dei pazienti trattati con cellule staminali, ma non hanno causato effetti avversi degni di nota. Le piccole dimensioni del campione e la predominanza della cardiopatia ischemica nei gruppi di pazienti sono stati i limiti di questo studio. Studi precedenti si erano concentrati sugli aspetti rigenerativi della SCT. Tuttavia, questo studio pone maggiore enfasi sui loro effetti paracrini. Questo solidifica l’approccio moderno alla SCT che queste cellule non sono solo utili perché sostituiscono il tessuto morto o danneggiato, ma migliorano anche la funzione del tessuto superstite, riducono il rimodellamento dannoso e stimolano la secrezione di citochine e fattori di crescita. Tutti questi effetti contribuiscono al miglioramento clinico osservato nei pazienti trattati.

L’endotelio forma un rivestimento epiteliale squamoso monostrato delle pareti dei vasi. Forma una barriera meccanica e di carica tra i compartimenti intravascolari e interstiziali. Produce anche varie citochine e fattori di crescita che influenzano il calibro dei vasi, la coagulazione, ecc. La disfunzione endoteliale costituisce la base fisiopatologica di molte malattie. Queste includono l’aterosclerosi, il diabete mellito e le complicazioni. Alcune caratteristiche fisiche di HF sono anche attribuite alle funzioni disturbate di endotelio, portando ad un aumento della resistenza dei vasi periferici, cioè, un aumento del postcarico per un cuore in crisi. L’endotelio ospita anche alcune cellule progenitrici specifiche per il lineage che possono servire a scopi rigenerativi. Le MSC hanno dimostrato di essere utili anche in questo aspetto. Sono state trovate per contrastare la disfunzione endoteliale inibendo i processi infiammatori dannosi. Inibiscono la formazione di cicatrici e migliorano la germinazione di nuovi vasi nelle malattie e nelle aree danneggiate. È stato suggerito che le cellule progenitrici endoteliali (EPC) possono essere stimolate a proliferare dalle MSC e aiutare a contrastare la disfunzione endoteliale.

Uno studio clinico intitolato “Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Restore Endothelial Function in Heart Failure by Stimulating Endothelial Progenitor Cells” ha studiato questa relazione. Ha dimostrato che le cellule progenitrici endoteliali erano notevolmente ridotte nei pazienti con HF rispetto ai controlli sani. Il conteggio delle EPC è stato visto come 4 (± 3) unità formanti colonie (CFU) nei pazienti HF ma 25 (± 16) CFU nei controlli sani, con un valore di p inferiore a 0.0001. In questo studio, è stato osservato che le MSC allogeniche hanno migliorato la conta delle EPC a tre mesi di follow-up. La SCT era anche associata a livelli più bassi di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), rispetto alle cellule staminali autologhe (P = 0,0012). Sulla base di questi risultati, questo studio afferma con sicurezza gli effetti vantaggiosi delle MSC allogeniche sulle cellule endoteliali, nonostante la dimensione del campione e le limitazioni di corrispondenza.

Una delle limitazioni inevitabili della SCT è che le MSC dovrebbero perdere una certa efficacia a causa dell’invecchiamento. Gli studi suggeriscono di superare questa limitazione ottenendo cellule staminali allogeniche da donatori sani invece di cellule autologhe da pazienti con HF che possono essere vecchi e avere ulteriori co-morbidità.

Nel “Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Severe Ischemic Heart Failure: A Randomized Placebo-controlled Trial (MSC-HF trial)” condotto in Europa nel 2015, le cellule staminali autologhe a base di midollo osseo sono state utilizzate in pazienti con HF ischemica. Circa il 55% dei pazienti ha raggiunto il checkpoint primario di efficacia a sei mesi. L’ESV del ventricolo sinistro è stato trovato a 7.6 mL in meno con un p-value di 0,001 nel gruppo delle cellule staminali rispetto ai controlli. SCT ha anche mostrato un aumento del 6,2% in LVEF (p < 0,0001), 18,4 mL in volume di colpo (p < 0,0001), e 5,7g nella massa del miocardio (p = 0,001). Questi parametri hanno dimostrato di riflettere fortemente lo stato della funzione cardiaca, e qualsiasi miglioramento di questi valori suggerisce benefici di sopravvivenza a lungo termine nei pazienti HF. Lo studio MSC-HF ha utilizzato alcune delle stesse misurazioni surrogate per valutare l’efficacia a livello secondario che sono state utilizzate nello studio C-CURE (come la classe funzionale NYHA) e le ha trovate comparabili tra il gruppo di trattamento e i controlli. Gli effetti avversi della SCT sono risultati trascurabili in questo studio. Inoltre, meno pazienti nel gruppo SCT hanno avuto bisogno di ricovero in ospedale a causa del peggioramento dei sintomi dell’angina.

L’angina resistente al trattamento è stata vista avere un miglioramento simile in uno studio precedente nel 2013. I risultati hanno mostrato effetti significativi del dosaggio delle cellule staminali, con miglioramenti massimi associati al dosaggio massimo utilizzato. Anche se precedentemente considerato sicuro, le iniezioni di catetere brevettate hanno mostrato due eventi avversi significativi in questo studio.

Un RCT di fase 3 intitolato ” The Effect of Intracoronary Infusion of Bone Marrow-derived Mononuclear Cells on All-cause Mortality in Acute Myocardial Infarction: Rationale and Design of the BAMI Trial” è stato avviato a livello internazionale. I risultati di questo RCT indicano che i pazienti con bassa LVEF (inferiore o uguale al 45%), che erano stati precedentemente sottoposti a riperfusione con successo dopo un infarto miocardico acuto, hanno mostrato una diminuzione della mortalità dopo aver ricevuto MNC autologhe di midollo osseo rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo il trattamento medico standard. Si può notare che questo è uno dei risultati simili in una serie di studi clinici che mostrano un miglioramento statisticamente significativo della LVEF e una mortalità ridotta con la SCT e questa evidenza sembra essere sempre più forte negli studi più recenti.

In un altro RCT, i pazienti che erano su dispositivi di assistenza ventricolare sinistra sono stati temporaneamente svezzati e dati SCT per determinare come questi pazienti hanno risposto a questa terapia. Nessuna prova di beneficio è stata osservata in questi pazienti a un anno di follow-up. Questo indica due cose:

1) la SCT potrebbe non essere in grado di fornire benefici in situazioni in cui è necessaria un’opzione di gestione più acuta.

2) la SCT non è un sostituto assoluto per le procedure meccaniche o chirurgiche in pazienti già sottoposti a questi trattamenti.

Un articolo di revisione tedesco del 2012 ha suggerito che gli studi clinici di fase 1 e 2 sulla gestione della HF basata sulle cellule staminali sono stati in grado di stabilire la loro sicurezza ed efficacia. Tuttavia, sono necessari più studi multicentrici di fase 3 prima di trarre ulteriori conclusioni su quale tipo di cellule staminali è più utile e in quale fase della HF dovrebbero essere introdotte per essere più efficaci.

La maggior parte degli studi clinici che abbiamo discusso sembrano concentrarsi sulla HF dovuta a cause ischemiche. Tuttavia, la HF non ischemica non è esente dai benefici della SCT. Un articolo di revisione pubblicato recentemente nel 2015 ha raccolto prove che suggeriscono che l’uso delle cellule staminali del cluster di differenziazione (CD) 34+ in cause non ischemiche di HF migliora anche il funzionamento cardiaco e i sintomi. Questa revisione continua a ribadire che nei casi di HF ischemica, le cellule ottenute dalla cardiosfera riducono la quantità di cicatrici e aumentano la quantità di tessuto funzionante e lo spessore delle pareti del miocardio. Spiega che le MSC sono utili nell’HF indipendentemente dalla loro fonte allogenica o autologa. Tuttavia, l’articolo sottolinea anche che potrebbe non essere fattibile stabilire lo stesso regime di cellule staminali per i pazienti con diverse cause di HF perché la variabilità nello spettro della malattia è stata associata a osservazioni incoerenti. Quindi, questo articolo sollecita la necessità di regimi di trattamento personalizzati.