Review
A “célula tronco” é o termo usado para uma linhagem celular com potencial para se diferenciar em vários outros tipos de células. As células-tronco mesenquimais (CEM) são os membros mais importantes desta linhagem a partir de uma perspectiva clínica. Muitos tecidos do corpo hospedam estas células multipotentes, sendo a maior fonte a medula óssea. Espera-se que alguns locais específicos do corpo alberguem também esta população, como tecido adiposo, pulmões e vasos sanguíneos. Entre estes, o revestimento endotelial vascular é de interesse do ponto de vista cardiovascular. Com base em suas propriedades de rápida divisão e maturação em formas mais diferenciadas, as células-tronco são consideradas como uma ferramenta útil no manejo da IC. Estudos exaustivos estão sendo realizados para comprovar sua utilidade e aplicação prática. Desde as últimas décadas, elas têm sido transplantadas em tecidos cardíacos doentes e espera-se que substituam as áreas danificadas e cicatrizadas por miocárdio normal. Sabemos agora que os seus benefícios vão além das suas capacidades inatas de diferenciação. Os estudos mais recentes apontam que o aspecto mais significativo das células estaminais é a sua capacidade de secretar várias substâncias semelhantes a hormonas e factores de crescimento. Estas substâncias atuam quimicamente em áreas como o miocárdio danificado e o endotélio da parede do vaso e produzem respostas vantajosas. Estes efeitos parácrinos ultrapassam a sua função restauradora em magnitude e benefícios. Por exemplo, eles podem prevenir a morte celular e fazer brotar novos vasos para suprir as áreas isquêmicas .
Células mononucleares (MNC) são uma população ainda maior de células-tronco. Tanto as MNCs derivadas da medula óssea como as MSCs têm sido aplicadas independentemente no tratamento da insuficiência cardíaca. O seu comportamento químico tem sido estudado para ser diferente um do outro. As CEM são mais propensas a ter uma capacidade regenerativa e proliferativa vascular, enquanto as CEM atuam mais ao desencadear formas favoráveis de inflamação. Esta observação acrescenta uma perspectiva de suma importância à TCS, sugerindo que esta terapia pode produzir respostas diferentes dependendo do tipo de células utilizadas. Os resultados também variam dependendo se as células vêm dos próprios pacientes ou de um doador (fontes autólogas versus alogênicas). Tudo isso implica que a TCS é uma linha de tratamento complexa e multidimensional e múltiplos fatores desempenham um papel na determinação de seus benefícios e riscos.
Um ensaio de controle aleatório limitado (TCR) publicado em 2005 estudou 20 pacientes com IC isquêmica e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) documentados como menos de 35% do normal. As células-tronco foram entregues nas áreas subepicárdicas dos pacientes do grupo experimental. Mostrou um aumento da FEVE de um valor pré-tratamento de 29,4% do normal para 46,1% nos pacientes com IC isquêmica recebendo TCS autóloga mais revascularização do miocárdio (CRM), em oposição a um aumento de 30,7% para 37,2% no grupo controle que recebeu apenas CRM. Não foram observados efeitos adversos em nenhum dos grupos. Clinicamente, este foi um achado notável em favor da TCS.
Um estudo de 2006 recrutou pacientes que tinham histórico de infarto agudo do miocárdio (IM) tratados com sucesso com trombólise ou anticoagulação. O uso de células-tronco nestes pacientes manifestou uma redução significativa na mortalidade cardiovascular e recorrência de eventos isquêmicos agudos com aumento concomitante da FEVE. Os pacientes com FEVE menor que a mediana mostraram a maior melhora na função. Entretanto, neste estudo, as células-tronco foram introduzidas nas artérias coronárias.
A razão para mencionar as vias intracoronarianas ou subepicárdicas é que estas são as técnicas mais seguras de entrega de células-tronco. Os outros métodos que envolvem injeções diretas no miocárdio representam um risco de dano local de injeção e arritmias. Estas arritmias podem ser desencadeadas pela inflamação e cicatrizes das injecções. Além disso, a integração de células enxertadas pode ter alguns efeitos físicos e eletrofisiológicos que aumentam a arritmogenicidade. Estes riscos podem ser mitigados pela escolha de vias mais seguras para o fornecimento de células estaminais.Outro ponto que vale a pena mencionar é que o risco de arritmias está mais fortemente associado às células estaminais de origem músculo-esquelética. O ensaio “Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy” (MAGIC) foi um estudo clínico que foi capaz de estudar esta associação. Não encontrou melhorias na FEVE com o uso de células-tronco de origem musculoesquelética. Este estudo também encontrou arritmias no grupo de tratamento com células-tronco em oposição aos controles. Isto implica que os músculos esqueléticos não são uma fonte eficaz de células estaminais para uso em IC.
Outro ensaio clínico em 2010 “The Acute and Long-term Effects of Intracoronary Stem Cell Transplantation in 191 patients with Chronic Heart Failure: the STAR-heart Study” envolveu injecções intracoronarianas de células estaminais em pacientes com IC isquémica e baixa FEVE . As células foram obtidas da medula óssea dos mesmos pacientes aos quais foram entregues (autólogas). A análise dos dados em até cinco anos após o início deste tratamento mostrou que a TCS levou a um aumento da classe funcional da New York Heart Association (NYHA) e da FEVE nos pacientes tratados. Além disso, observou-se uma diminuição da pré-carga ventricular esquerda, do volume sistólico final (VSVE), estresse da parede sistólica, área de infarto e mortalidade em longo prazo. Apenas os efeitos colaterais processuais de rotina foram observados. Foram observadas arritmias mais baixas no grupo de células-tronco. Com base nesses achados, este estudo encontrou a TCS como segura e benéfica em pacientes com IC com histórico de IM antiga que tinham sido inicialmente submetidos a alguma forma de revascularização ou anticoagulação. Este estudo aponta especialmente a melhora do perfil de mortalidade observada com a TCS, atribuindo-a tanto à melhora do desempenho cardíaco quanto à redução da ocorrência de arritmias.
Um estudo intitulado “Comparação de Células-Tronco Mesenquimais Alogênicas vs. Células-Tronco Autólogas Derivadas da Medula Óssea, Entregues por Injeção Transendocárdica em Pacientes com Cardiomiopatia Isquêmica: o Estudo Randomizado POSEIDON” comparou CEMs autólogas e alogênicas em pacientes com IC isquêmica para identificar o tipo de células-tronco doadoras a serem preferidas . Ambos os tipos de CEM demonstraram efeitos benéficos na forma de redução na área do enfarte após a IM aguda. Os parâmetros de qualidade de vida mostraram uma melhoria, mais ainda no grupo das CEM autólogas. Um dos alvos mais importantes do tratamento da IC é a prevenção de remodelação cardíaca prejudicial. Este estudo foi capaz de mostrar que a CCS é benéfica neste aspecto e também mostrou uma redução nas alterações estruturais cardíacas desvantajosas. Entretanto, não houve melhora nos marcadores da função ventricular esquerda como a FEVE. A resposta de anticorpos às CEMs alogênicas foi pequena em magnitude e não houve rejeição imunológica aguda. Eventos adversos significativos, especialmente arritmias, foram encontrados mais baixos no grupo das CEM alogênicas. Essas observações implicam que ambos os tipos de CEMs são seguros para uso em pacientes com IC. Além disso, explica que o risco de rejeição imunológica ou dano com o uso de CEM alogênicas é muito baixo para comprometer sua utilidade clínica.
Uma das formas recentes de uso de células-tronco é chamada cardiopoiese. Consiste em submeter as células estaminais a procedimentos que predeterminam, até certo ponto, o seu destino em relação ao tipo de células em que irão amadurecer. O ensaio “Terapia Cardiopoiética com Células-tronco na Insuficiência Cardíaca” (C-CURE) é um dos primeiros ensaios deste tipo iniciados em 2013 com base neste princípio . A análise aos dois anos mostrou uma melhoria no estado de funcionamento cardiovascular utilizando tais células na insuficiência cardíaca isquêmica. Os achados objetivos incluem que esse tratamento aumentou a FEVE de 27,5% do normal para 34,5%. Também foi observada uma FEVE ventricular esquerda mais baixa no grupo de células-tronco, que diminuiu em 24,8 ml, enquanto apenas uma redução de 8,8 ml foi observada nos controles. Qualquer variação nos eventos cardíacos prejudiciais entre os dois grupos careceu de significância estatística. Outros aspectos da função cardíaca e da qualidade de vida foram avaliados através de medidas como a classe funcional da NYHA e as admissões hospitalares. Todos esses parâmetros mostraram uma tendência de melhora com TCS.
Os aspectos benéficos destacados no estudo C-CURE motivaram estudos maiores sobre esse tipo de TCS. Um dos maiores estudos baseados neste conceito é o estudo “Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy” (CHART-1) em 2015 . A última análise dos seus resultados foi feita às 39 semanas desde o início deste estudo, acompanhando 120 pacientes tratados com estas células e 151 pacientes que receberam um procedimento falso. Os resultados mostram que este estudo compartilha alguns dos achados do estudo C-CURE. Por exemplo, não foram relatados efeitos prejudiciais em excesso no grupo de células estaminais. Aponta especialmente a menor incidência de mortes cardíacas súbitas neste grupo de pacientes. Ao longo das 39 semanas, uma tendência de melhora foi observada na função cardíaca de pacientes com volume diastólico final do ventrículo esquerdo (VDFVE) de 200-370 ml que receberam TCS. No geral, esses estudos afirmam que a TCS é segura e tem benefícios duradouros. Os aspectos mais significativos desses estudos são o uso de tecnologia moderna e o longo acompanhamento, tornando-os assim práticos. A qualidade da evidência também aumenta quando benefícios consistentes são vistos durante uma longa duração. Além disso, eles podem ajudar a indicar eventos adversos raros mas significativos, o que é muito importante para avaliar antes que a TCS se torne uma modalidade amplamente utilizada.
Os estudos discutidos até agora parecem enfatizar que as células-tronco estão provando ser uma terapia confiável, pois são seguras e produzem melhores resultados em comparação com opções médicas e cirúrgicas passadas. No entanto, outros estudos indicam que a resposta à TCS pode variar de paciente para paciente, e os resultados são neutros ou inconsistentes. Na maioria dos ensaios, foram utilizadas células estaminais autólogas. No entanto, muitos pacientes com IC não tinham populações utilizáveis de células estaminais. Estes resultados levantam questões sobre as dificuldades em prever o prognóstico após a utilização de TCS. Eles também enfatizam a importância das fontes de células-tronco, comparando-as para encontrar o que é melhor e estudando os métodos de sua recuperação.
A “Phase II Dose-Escalation Study of Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Patients with Ischemic or Nonischemic Heart Failure” realizado em agosto de 2015 estudou os aspectos dose-resposta das CEMs, formando três grupos de 20 pacientes cada. Quinze pacientes de cada grupo receberam uma das três doses selecionadas (25, 75, ou 150 milhões de células) de CEMs . Os cinco pacientes restantes foram submetidos a um procedimento de simulação. Os CEM usados neste estudo foram processados por métodos de seleção imunológica. O objetivo deste procedimento de seleção foi estudar se as respostas imunológicas afetam as TCS e estabelecer o perfil de segurança imunológica das CCMs. As células foram entregues aos pacientes por injeções transendocárdicas. Os resultados deste estudo destacam os efeitos benéficos da TCS na prevenção de grandes eventos cardíacos adversos, incluindo morte por causa cardíaca, síndrome coronariana aguda, ou necessidade de revascularização. Eventos adversos cardíacos foram observados em 22% dos pacientes que receberam CEMs e 33% dos controles. Os eventos cardíacos associados à IC foram menores em todas as três coortes de dose.
Antibodies with donor antigen specificity were found in 11% of stem cell-treated patients but caused no noticeable adverse effect. O tamanho reduzido da amostra e a predominância de cardiopatias isquémicas nos grupos de doentes foram limitações deste estudo. Estudos anteriores tinham focado aspectos regenerativos da TCS. No entanto, este estudo coloca mais ênfase nos seus efeitos parácrinos. Isso solidifica a abordagem moderna da TCS de que essas células não são úteis apenas porque substituem o tecido morto ou danificado, como também melhoram a função do tecido sobrevivente, reduzem a remodelação prejudicial e estimulam a secreção de citocinas e fatores de crescimento. Todos esses efeitos contribuem para a melhora clínica observada nos pacientes tratados.
Endotelium forma um revestimento epitelial escamoso de camada única das paredes dos vasos. Ele forma uma barreira mecânica e de carga entre os compartimentos intravascular e intersticial. Também produz várias citocinas e fatores de crescimento que afetam o calibre dos vasos, coagulação, etc. A disfunção endotelial forma a base fisiopatológica de muitas doenças. Estas incluem a aterosclerose, diabetes mellitus e complicações. Algumas características físicas da IC também são atribuídas a funções perturbadas do endotélio, levando a um aumento na resistência dos vasos periféricos, ou seja, um aumento na pós-carga para uma falha cardíaca. O endotélio também abriga algumas células progenitoras de linhagem especificada que podem servir para fins regenerativos. As CEMs também têm se mostrado úteis neste aspecto. Eles têm se mostrado úteis para combater a disfunção endotelial através da inibição de processos inflamatórios prejudiciais. Eles inibem a formação de cicatrizes e aumentam a germinação de novos vasos em doenças e áreas danificadas. Tem sido sugerido que células progenitoras endoteliais (EPC) podem ser estimuladas a proliferar pelas CEMs e ajudar a combater a disfunção endotelial .
Um ensaio clínico intitulado “Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Restore Endothelial Function in Heart Failure by Stimulating Endothelial Progenitor Cells” estudou esta relação . Mostrou que as células progenitoras endoteliais foram marcadamente reduzidas em pacientes com IC, em oposição aos controles saudáveis. As contagens de EPC foram vistas como 4 (± 3) unidades formadoras de colônias (UFC) em pacientes com IC, mas 25 (± 16) UFC em controles saudáveis, produzindo um valor de p inferior a 0,0001. Neste estudo, observou-se que as CCMs alogênicas melhoraram essa contagem de EPCs aos três meses de seguimento. A TCS também foi associada a níveis menores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), comparado com células-tronco autólogas (P = 0,0012). Com base nesses achados, este estudo afirma com confiança os efeitos vantajosos das CEM alogênicas nas células endoteliais, apesar do tamanho da amostra e das limitações de correspondência.
Uma das limitações inevitáveis das CEM é que as CEM devem perder alguma eficácia devido ao envelhecimento. Estudos sugerem a superação desta limitação através da obtenção de células-tronco alogênicas de doadores saudáveis em vez de células autólogas de pacientes com IC que podem ser idosos e ter co-morbidades adicionais.
No “Tratamento de Células Estromocelulares Mesenquimais Derivadas da Medula Óssea em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Isquêmica Grave”: Um ensaio aleatório controlado por placebo (ensaio MSC-HF)” realizado na Europa em 2015, foram utilizadas células estaminais autólogas baseadas na medula óssea em pacientes com insuficiência cardíaca isquémica. Aproximadamente 55% dos pacientes alcançaram o ponto de verificação da eficácia primária aos seis meses. O VES do ventrículo esquerdo foi encontrado em 7.6 mL mais baixo com um p-valor de 0,001 no grupo de células estaminais, em oposição aos controlos. A TCS também mostrou um aumento de 6,2% na FEVE (p < 0,0001), 18,4 mL no volume do AVC (p < 0,0001), e 5,7g na massa do miocárdio (p = 0,001). Estes parâmetros têm demonstrado refletir fortemente o estado da função cardíaca, e qualquer melhora nestes valores sugere benefícios de sobrevivência a longo prazo em pacientes com IC. O estudo MSC-HF utilizou algumas das mesmas medidas substitutas para avaliar a eficácia secundariamente como foram utilizadas no estudo C-CURE (como a classe funcional NYHA) e as achou comparáveis entre o grupo de tratamento e os controles. Os efeitos adversos da SCT foram considerados negligenciáveis neste estudo. Além disso, menos pacientes no grupo CCT precisaram ser internados no hospital devido à piora dos sintomas da angina.
A angina resistente ao tratamento foi vista como tendo uma melhora semelhante em um estudo anterior em 2013. Os resultados mostraram efeitos significativos da dosagem de células-tronco, com melhoras máximas associadas à dosagem máxima utilizada. Embora anteriormente consideradas seguras, as injeções de cateteres patenteadas mostraram dois eventos adversos significativos neste estudo .
A fase 3 da TCAR intitulada ” The Effect of Intracoronary Infusion of Bone Marrow-derived Mononuclear Cells on All-cause Mortality in Acute Myocardial Infarction” (Efeito da Infusão Intracoronária de Células Mononucleares Derivadas da Medula Óssea na Mortalidade por Todas as Causas em Infarto Agudo do Miocárdio): Raciocínio e Desenho do Ensaio do IAMB” foi iniciado a nível internacional. Os resultados desse TCLE indicam que os pacientes com FEVE baixa (menor ou igual a 45%), que tinham sido submetidos previamente a reperfusão com sucesso após a IM aguda, mostraram uma diminuição na mortalidade após receberem LCMs autólogas de medula óssea em comparação com os pacientes que receberam apenas tratamento médico padrão. Pode-se observar que este é um dos resultados similares em uma série de ensaios clínicos que mostram melhora estatisticamente significativa na FEVE e redução da mortalidade com TCS e esta evidência parece estar ficando mais forte nos ensaios mais recentes.
Em outra TCS, os pacientes que estavam em dispositivos de assistência ventricular esquerda foram desmamados temporariamente e receberam TCS para determinar como estes pacientes responderam a esta terapia. Nenhuma evidência de benefício foi observada nesses pacientes no seguimento de um ano. Isso indica duas coisas:
1) A TCS pode não ser capaz de oferecer benefícios em situações onde uma opção de tratamento mais aguda é necessária.
2) A TCS não é um substituto absoluto para procedimentos mecânicos ou cirúrgicos em pacientes que já estão nestes últimos tratamentos.
Um artigo de revisão alemão de 2012 sugeriu que os ensaios clínicos das fases 1 e 2 sobre o tratamento da IC com células-tronco foram capazes de estabelecer sua segurança e eficácia. No entanto, são necessários mais ensaios multicêntricos da fase 3 antes de se tirar mais conclusões sobre qual o tipo de células estaminais mais útil e em que fase da IC deve ser introduzida para ser mais eficaz .
A maior parte dos ensaios clínicos que discutimos parece centrar-se na IC devido a causas isquémicas. No entanto, a IC não isenta dos benefícios da EC não isquêmica. Um artigo de revisão publicado tão recentemente quanto 2015 reuniu evidências para sugerir que o uso do cluster de diferenciação (DC) 34+ em causas não isquêmicas de IC também melhora o funcionamento e os sintomas cardíacos. Esta revisão continua para reiterar que em casos de IC isquêmica, as células obtidas da cardiosfera reduzem a quantidade de cicatriz aumentam a quantidade de tecido funcional e aumentam a espessura da parede do miocárdio. Ela explica que as CEM são úteis na IC, independentemente de suas fontes alogênicas ou autólogas. Entretanto, o artigo também aponta que pode não ser viável estabelecer o mesmo regime de células-tronco para pacientes com diferentes causas de IC porque a variabilidade no espectro da doença tem sido associada a observações inconsistentes. Por isso, este artigo apela a uma necessidade de regimes de tratamento personalizados.