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La « cellule souche » est le terme utilisé pour désigner une lignée cellulaire ayant le potentiel de se différencier en de multiples autres types de cellules. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont les membres les plus importants de cette lignée d’un point de vue clinique. De nombreux tissus de l’organisme hébergent ces cellules multipotentes, la source la plus importante étant la moelle osseuse. Certains endroits spécifiques du corps devraient également héberger cette population, comme le tissu adipeux, les poumons et les vaisseaux sanguins. Parmi celles-ci, le revêtement endothélial vasculaire est intéressant d’un point de vue cardiovasculaire. En raison de leur capacité à se diviser rapidement et à se transformer en formes plus différenciées, les cellules souches sont considérées comme un outil utile dans la gestion de l’hypertension artérielle. Des études approfondies sont menées pour prouver leur utilité et leur application pratique. Depuis quelques décennies, elles ont été transplantées dans des tissus cardiaques malades et sont censées remplacer les zones endommagées et cicatrisées par du myocarde normal. Nous savons maintenant que leurs avantages vont au-delà de leurs capacités innées de différenciation. Les études les plus récentes soulignent que l’aspect le plus significatif des cellules souches est leur capacité à sécréter diverses substances de type hormonal et des facteurs de croissance. Ces substances agissent chimiquement sur des zones telles que le myocarde endommagé et l’endothélium de la paroi vasculaire et produisent des réponses avantageuses. Ces effets paracrines dépassent en ampleur et en avantages leur fonction réparatrice. Par exemple, ils peuvent empêcher la mort cellulaire et provoquer la formation de nouveaux vaisseaux pour approvisionner les zones ischémiques.

Les cellules mononucléaires (MNC) constituent une population encore plus importante de cellules souches. Les MNC et les MSC dérivées de la moelle osseuse ont été appliquées indépendamment dans la gestion de l’HF. Leur comportement chimique a été étudié pour être différent l’un de l’autre. Les CSM sont plus susceptibles d’avoir une capacité de régénération et de prolifération vasculaire, tandis que les MNC agissent davantage en déclenchant des formes favorables d’inflammation . Cette observation ajoute une perspective de première importance à la GCS, suggérant que cette thérapie peut donner des réponses différentes selon le type de cellules utilisées. Les résultats varient également selon que les cellules proviennent des patients eux-mêmes ou d’un donneur (sources autologues ou allogéniques). Tous ces éléments s’additionnent pour impliquer que la GCS est une ligne de traitement complexe et multidimensionnelle et que de multiples facteurs jouent un rôle dans la détermination de ses avantages et de ses risques.

Un essai contrôlé randomisé (ECR) limité publié en 2005 a étudié 20 patients atteints d’HF ischémique et d’une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) documentée comme inférieure à 35% de la normale . Des cellules souches ont été administrées dans les zones sous-épicardiques des patients du groupe expérimental. L’étude a montré une augmentation de la FEVG, qui est passée d’une valeur avant traitement de 29,4 % de la normale à 46,1 % chez les patients atteints d’HF ischémique recevant une GCS autologue et un pontage aorto-coronarien (PAC), contre une augmentation de 30,7 % à 37,2 % dans le groupe témoin qui n’a reçu qu’un PAC. Aucun effet indésirable n’a été observé dans les deux groupes. Sur le plan clinique, il s’agit d’un résultat notable en faveur de la GCS.

Une étude de 2006 a recruté des patients ayant des antécédents d’infarctus aigu du myocarde (IM) traités avec succès par thrombolyse ou anticoagulation . L’utilisation de cellules souches chez ces patients a permis une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire et de la récurrence des événements ischémiques aigus, avec une augmentation simultanée de la FEVG. Les patients dont la FEVG était inférieure à la valeur médiane ont présenté la plus grande amélioration fonctionnelle. Cependant, dans cette étude, les cellules souches ont été introduites dans les artères coronaires.

La raison pour laquelle on mentionne les voies intracoronaire ou sous-épicardique est qu’il s’agit des techniques les plus sûres d’administration des cellules souches. Les autres méthodes qui impliquent des injections directes dans le myocarde présentent un risque de dommages locaux au site d’injection et d’arythmies . Ces arythmies peuvent être déclenchées par l’inflammation et la cicatrisation des injections. De plus, l’intégration des cellules greffées peut avoir certains effets physiques et électrophysiologiques qui augmentent l’arythmogénicité. Un autre point qui mérite d’être mentionné est que le risque d’arythmie est plus fortement associé aux cellules souches d’origine musculaire squelettique. « L’essai MAGIC (Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy) est une étude clinique qui a pu étudier cette association. Elle n’a révélé aucune amélioration de la FEVG avec l’utilisation de cellules souches d’origine musculaire squelettique. Cet essai a également révélé la présence d’arythmies dans le groupe traité par les cellules souches par rapport aux témoins. Cela implique que les muscles squelettiques ne sont pas une source efficace de cellules souches à utiliser dans l’HF.

Un autre essai clinique en 2010 « The Acute and Long-term Effects of Intracoronary Stem Cell Transplantation in 191 patients with Chronic Heart Failure : the STAR-heart Study » a impliqué des injections intracoronaires de cellules souches chez des patients atteints d’HF ischémique et de faible FEVG . Les cellules ont été obtenues à partir de la moelle osseuse des mêmes patients auxquels elles ont été administrées (autologues). L’analyse des données jusqu’à cinq ans après le début de ce traitement a montré que la GCS a entraîné une augmentation de la classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) et de la FEVG chez les patients traités. En outre, une diminution de la précharge du ventricule gauche, du volume end-systolique (VES), du stress de la paroi systolique, de la surface de l’infarctus et de la mortalité à long terme a été observée. Seuls les effets secondaires habituels de la procédure ont été observés. Les arythmies se sont avérées plus faibles dans le groupe des cellules souches. Sur la base de ces résultats, cette étude a montré que la GCS était sûre et bénéfique chez les patients souffrant d’hypertension artérielle ayant des antécédents d’infarctus ancien et ayant subi initialement une forme de revascularisation ou d’anticoagulation. Cette étude souligne particulièrement l’amélioration du profil de mortalité observée avec la GCS, l’attribuant à la fois à l’amélioration de la performance cardiaque et à la réduction de l’occurrence des arythmies.

Une étude intitulée « Comparison of Allogeneic vs Autologous Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells Delivered by Transendocardial Injection in Patients with Ischemic Cardiomyopathy : the POSEIDON Randomized Trial » a comparé les CSM autologues et allogéniques chez des patients atteints d’HF ischémique afin d’identifier le type de cellules souches du donneur à privilégier . Les deux types de CSM ont démontré des effets bénéfiques sous la forme d’une réduction de la surface de l’infarctus après un infarctus aigu. Les paramètres de qualité de vie ont montré une amélioration, plus marquée dans le groupe des CSM autologues. L’un des objectifs les plus importants de la gestion de l’HF est de prévenir le remodelage cardiaque nuisible. Cette étude a pu montrer que la GCS est bénéfique à cet égard et a également montré une réduction des changements structurels cardiaques défavorables. Cependant, aucune amélioration n’a été observée dans les marqueurs de la fonction ventriculaire gauche comme la FEVG. La réponse des anticorps aux CSM allogéniques était de faible ampleur et il n’y a pas eu de rejet immunitaire aigu. Les événements indésirables significatifs, en particulier les arythmies, ont été moins nombreux dans le groupe des CSM allogéniques. Ces observations impliquent que les deux types de CSM sont sûrs à utiliser chez les patients atteints d’HF. De plus, elles expliquent que le risque de rejet ou de dommages immunitaires avec l’utilisation de MSC allogéniques est trop faible pour compromettre leur utilité clinique.

L’une des façons récentes d’utiliser les cellules souches est appelée cardiopoïèse. Elle consiste à soumettre les cellules souches à des procédures qui prédéterminent dans une certaine mesure leur destin quant au type de cellules en lesquelles elles vont mûrir . L’essai « Cardiopoietic Stem Cell Therapy in Heart Failure » (C-CURE) est l’un des premiers essais de ce type lancé en 2013 sur la base de ce principe . L’analyse à deux ans a montré une amélioration de l’état de fonctionnement cardiovasculaire en utilisant de telles cellules dans l’HF ischémique. Parmi les résultats objectifs, ce traitement a permis d’augmenter la FEVG de 27,5 % de la normale à 34,5 %. De plus, on a noté une diminution du VES du ventricule gauche dans le groupe des cellules souches, qui a diminué de 24,8 ml, alors qu’une réduction de 8,8 ml seulement a été observée chez les témoins. Toute variation des événements cardiaques nuisibles entre les deux groupes s’est avérée dépourvue de signification statistique. D’autres aspects de la fonction cardiaque et de la qualité de vie ont été évalués à l’aide de mesures telles que la classe fonctionnelle NYHA et les admissions à l’hôpital. Tous ces paramètres ont montré une tendance à l’amélioration avec la GCS.

Les aspects bénéfiques mis en évidence dans l’essai C-CURE ont incité des études de plus grande envergure sur ce type de GCS. L’un des plus grands essais basés sur ce concept est l’essai « Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy » (CHART-1) en 2015 . La dernière analyse de ses résultats a été réalisée à 39 semaines depuis le début de cet essai en suivant 120 patients traités avec ces cellules et 151 patients ayant bénéficié d’une procédure fictive. Les résultats montrent que cet essai partage certaines des conclusions de l’essai C-CURE. Par exemple, aucun effet nocif excessif n’a été signalé dans le groupe des cellules souches. L’étude souligne en particulier l’incidence plus faible de morts cardiaques subites dans ce groupe de patients. Tout au long des 39 semaines, une tendance à l’amélioration de la fonction cardiaque a été observée chez les patients ayant un volume ventriculaire gauche end-diastolique (VDG) de 200 à 370 ml qui ont reçu une GCS. Dans l’ensemble, ces essais affirment que la GCS est sûre et présente des avantages durables. Les aspects les plus significatifs de ces études sont leur utilisation de technologies modernes et un long suivi, ce qui les rend pratiques. La qualité des preuves augmente également lorsque des bénéfices constants sont observés sur une longue durée. De plus, elles peuvent aider à indiquer les effets indésirables rares mais significatifs, ce qui est très important à évaluer avant que la GCS ne devienne une modalité largement utilisée.

Les essais discutés jusqu’à présent semblent souligner que les cellules souches s’avèrent être une thérapie fiable car elles sont sûres et donnent de meilleurs résultats par rapport aux options médicales et chirurgicales passées. Cependant, d’autres études indiquent que la réponse à la GCS peut varier d’un patient à l’autre et que les résultats sont neutres ou incohérents. Dans la majorité des essais, des cellules souches autologues ont été utilisées. Cependant, de nombreux patients atteints d’HF ne disposaient pas de populations de cellules souches utilisables. Ces résultats soulèvent des questions sur les difficultés à prévoir le pronostic après l’utilisation de la GCS. Ils soulignent également l’importance des sources de cellules souches, de leur comparaison pour trouver laquelle est la meilleure et d’étudier les méthodes de leur prélèvement.

Une « étude de phase II de dose-escalade de cellules précurseurs mésenchymateuses allogènes chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque ischémique ou non ischémique » menée en août 2015 a étudié les aspects dose-réponse des CSM, en formant trois groupes de 20 patients chacun. Quinze patients de chaque groupe ont reçu l’une des trois doses sélectionnées (25, 75 ou 150 millions de cellules) de CSM . Les cinq patients restants ont subi une procédure fictive. Les CSM utilisées dans cet essai ont été traitées par des méthodes de sélection immunologique. L’objectif de cette procédure de sélection était d’étudier si les réponses immunitaires affectent la GCS et d’établir le profil de sécurité immunologique des CSM. Les cellules ont été administrées aux patients par des injections transendocardiques. Les résultats de cette étude soulignent les effets bénéfiques de la GCS dans la prévention des événements cardiaques indésirables majeurs, notamment le décès d’origine cardiaque, le syndrome coronarien aigu ou la nécessité d’une revascularisation. Des événements cardiaques indésirables ont été observés chez 22% des patients ayant reçu des CSM et 33% des témoins. Les événements cardiaques associés à l’HF se sont avérés plus faibles dans les trois cohortes de doses.

Des anticorps avec spécificité d’antigène du donneur ont été trouvés chez 11% des patients traités par cellules souches mais n’ont causé aucun effet indésirable notable. La petite taille de l’échantillon et la prédominance de la cardiopathie ischémique dans les groupes de patients ont constitué les limites de cette étude. Des études antérieures se sont concentrées sur les aspects régénératifs de la GCS. Cependant, cette étude met davantage l’accent sur leurs effets paracrines. Cela consolide l’approche moderne de la GCS selon laquelle ces cellules ne sont pas seulement utiles parce qu’elles remplacent le tissu mort ou endommagé, mais améliorent également la fonction du tissu survivant, réduisent le remodelage nocif et stimulent la sécrétion de cytokines et de facteurs de croissance. Tous ces effets contribuent à l’amélioration clinique observée chez les patients traités.

L’endothélium forme un revêtement épithélial squameux monocouche des parois des vaisseaux. Il forme une barrière mécanique et de charge entre les compartiments intravasculaires et interstitiels. Il produit également diverses cytokines et facteurs de croissance qui influent sur le calibre des vaisseaux, la coagulation, etc. Le dysfonctionnement endothélial constitue la base physiopathologique de nombreuses maladies. Parmi celles-ci figurent l’athérosclérose, le diabète sucré et les complications . Certaines caractéristiques physiques de l’HF sont également attribuées à des fonctions perturbées de l’endothélium, conduisant à une augmentation de la résistance des vaisseaux périphériques, c’est-à-dire à une augmentation de la postcharge pour un cœur défaillant . L’endothélium abrite également certaines cellules progénitrices à lignage spécifique qui peuvent servir à des fins de régénération. Les CSM se sont révélées utiles à cet égard également. On a découvert qu’elles pouvaient contrer le dysfonctionnement endothélial en inhibant les processus inflammatoires nuisibles. Elles inhibent la formation de cicatrices et favorisent l’apparition de nouveaux vaisseaux dans les zones malades ou endommagées. Il a été suggéré que les cellules progénitrices endothéliales (EPC) peuvent être stimulées pour proliférer par les MSC et aider à contrer le dysfonctionnement endothélial.

Un essai clinique intitulé « Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Restore Endothelial Function in Heart Failure by Stimulating Endothelial Progenitor Cells » a étudié cette relation . Elle a montré que les cellules progénitrices endothéliales étaient nettement réduites chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque par rapport aux témoins sains. Le nombre d’EPC était de 4 (± 3) unités formant des colonies (CFU) chez les patients atteints d’HF mais de 25 (± 16) CFU chez les témoins sains, ce qui donne une valeur p inférieure à 0,0001. Dans cette étude, il a été observé que les CSM allogéniques augmentaient ce nombre d’EPC à trois mois de suivi. La GCS a également été associée à des niveaux plus faibles de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), par rapport aux cellules souches autologues (P = 0,0012). Sur la base de ces résultats, cette étude affirme avec confiance les effets avantageux des CSM allogéniques sur les cellules endothéliales malgré la taille de l’échantillon et les limites de l’appariement.

L’une des limites inévitables de la GCS est que les CSM sont censées perdre une certaine efficacité en raison du vieillissement . Des études suggèrent de surmonter cette limitation en obtenant des cellules souches de manière allogène à partir de donneurs sains au lieu de cellules autologues provenant de patients atteints d’HF qui peuvent être âgés et avoir des comorbidités supplémentaires.

Dans l’étude « Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Severe Ischemic Heart Failure : A Randomized Placebo-controlled Trial (MSC-HF trial)  » mené en Europe en 2015, des cellules souches autologues issues de la moelle osseuse ont été utilisées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque ischémique . Environ 55% des patients ont atteint le critère primaire d’efficacité à six mois. Le VES du ventricule gauche s’est révélé être de 7.6 mL de moins avec une valeur p de 0,001 dans le groupe des cellules souches par rapport aux témoins. La GCS a également montré une augmentation de 6,2 % de la FEVG (p < 0,0001), de 18,4 ml du volume systolique (p < 0,0001) et de 5,7 g de la masse du myocarde (p = 0,001). Il est prouvé que ces paramètres reflètent fortement l’état de la fonction cardiaque, et toute amélioration de ces valeurs suggère des avantages en termes de survie à long terme chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. L’essai MSC-HF a utilisé certaines des mêmes mesures de substitution pour évaluer l’efficacité de façon secondaire que celles utilisées dans l’essai C-CURE (comme la classe fonctionnelle NYHA) et a constaté qu’elles étaient comparables entre le groupe traité et les témoins. Les effets indésirables du SCT ont été jugés négligeables dans cet essai. De plus, moins de patients du groupe SCT ont dû être admis à l’hôpital en raison de l’aggravation des symptômes de l’angine.

L’angine résistante au traitement a été vue comme ayant une amélioration similaire dans une étude précédente en 2013 . Les résultats ont montré des effets significatifs du dosage des cellules souches, les améliorations maximales étant associées au dosage maximal utilisé. Bien que précédemment considérées comme sûres, les injections brevetées par cathéter ont montré deux événements indésirables significatifs dans cet essai .

Un ECR de phase 3 intitulé  » The Effect of Intracoronary Infusion of Bone Marrow-derived Mononuclear Cells on All-cause Mortality in Acute Myocardial Infarction : Rationale and Design of the BAMI Trial » a été lancé au niveau international. Les résultats de cet ECR indiquent que les patients ayant une FEVG faible (inférieure ou égale à 45 %), qui avaient déjà subi avec succès une reperfusion après un infarctus aigu du myocarde, ont présenté une diminution de la mortalité après avoir reçu des cellules mononucléaires de moelle osseuse autologues, par rapport aux patients ayant reçu uniquement un traitement médical standard. On peut voir que c’est l’un des résultats similaires dans une série d’essais cliniques qui montrent une amélioration statistiquement significative de la FEVG et une réduction de la mortalité avec la GCS et cette preuve semble devenir plus forte dans les essais plus récents.

Dans un autre ECR, les patients qui étaient sous dispositifs d’assistance ventriculaire gauche ont été sevrés temporairement et ont reçu une GCS pour déterminer comment ces patients répondaient à cette thérapie. Aucune preuve de bénéfice n’a été observée chez ces patients lors du suivi d’un an . Cela indique deux choses :

1) la GCS peut ne pas être en mesure de fournir des avantages dans les situations où une option de gestion plus aiguë est nécessaire.

2) la GCS n’est pas un remplacement absolu des procédures mécaniques ou chirurgicales chez les patients déjà sous ces derniers traitements.

Un article de synthèse allemand de 2012 a suggéré que les essais cliniques de phase 1 et 2 sur la gestion de l’HF à base de cellules souches ont pu établir leur sécurité et leur efficacité. Pourtant, davantage d’essais multicentriques de phase 3 sont nécessaires avant de tirer d’autres conclusions concernant le type de cellules souches le plus utile et à quel stade de l’HF elles doivent être introduites pour être les plus efficaces.

La plupart des essais cliniques dont nous avons parlé semblent se concentrer sur l’HF due à des causes ischémiques. Cependant, l’HF non ischémique n’est pas exempte des bénéfices de la GCS. Un article de synthèse publié pas plus tard qu’en 2015 a rassemblé des preuves suggérant que l’utilisation de cellules souches CD 34+ dans les causes non ischémiques de l’HF améliore également le fonctionnement et les symptômes cardiaques. Cette revue poursuit en rappelant que dans les cas d’HF ischémique, les cellules obtenues à partir de la cardiosphère réduisent la quantité de cicatrices améliorent la quantité de tissu fonctionnel et augmentent l’épaisseur de la paroi du myocarde. Il explique que les CSM sont utiles dans l’HF indépendamment de leur source allogène ou autologue. Cependant, l’article souligne également qu’il n’est peut-être pas possible d’établir le même régime de cellules souches pour les patients atteints de différentes causes d’HF, car la variabilité du spectre de la maladie a été associée à des observations incohérentes. Par conséquent, cet article insiste sur la nécessité de mettre en place des régimes de traitement personnalisés.