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CONTEXTE

Le syndrome de Down (DS) est une entité clinique reconnue depuis environ 150 ans (1), corrélée 100 ans plus tard avec la trisomie 21 (2), représente l’aneuploïdie autosomique humaine la plus fréquente et également la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle (3).

Le haut degré de variabilité du phénotype est la caractéristique du tableau clinique du DS, tous les patients n’ayant pas les mêmes problèmes ou conditions associées.

L’incidence du syndrome de Down varie de 1 sur 650 à 1 sur 1000 naissances vivantes en fonction de la population (4).

Progrès génétique

La base génétique du DS est la trisomie 21 : la présence dans le génome de trois chromosomes 21 au lieu de deux, comment il est normal. Le chromosome 21 est le plus petit chromosome humain et contient 200 à 300 gènes. L’analyse de ce chromosome a révélé 127 gènes connus, 98 gènes prédits et 59 pseudogènes (5).

Les patients atteints du syndrome de Down ont un dosage ou un nombre de copies de gènes accru sur le chromosome 21. Les gènes impliqués sont normaux et leurs produits géniques sont également normaux. L’anomalie génétique implique la production de quantités accrues de produits des gènes du chromosome 21 qui ont été surexprimés dans les cellules et les tissus des patients atteints du syndrome de Down, présentant des anomalies phénotypiques (6). Comme la moitié des patients atteints de DS ont un cœur normal, cet aspect suggère que les modificateurs génétiques interagissent avec les gènes sensibles au dosage sur le chromosome 21 pour aboutir à une cardiopathie congénitale (CHD) (7).

La trisomie pour des éléments d’ADN non codant pour les protéines fonctionnelles pourrait être impliquée dans certains des phénotypes anormaux.

Possibilités diagnostiques

Dépistage prénatal

Pour les grossesses, le risque élevé de DS est évalué par l’analyse de l’échantillon fœtal après prélèvement invasif de villosités choriales (CVS) et amniocentèse, et par l’application de techniques de laboratoire telles que l’analyse cytogénétique conventionnelle (caryotype), l’hybridation in situ en fluorescence (FISH), la réaction en chaîne de la polymérase en fluorescence quantitative (QF-PCR), l’essai de sonde de ligature multiplex (MLPA) et l’hybridation génomique comparative en réseau (CGH), qui sont des techniques courantes utilisées pour le diagnostic prénatal du SD, chacune présentant des avantages et des inconvénients. Il existe également une technique non invasive de détection de la trisomie 21 par la technologie de séquençage de nouvelle génération (NGS), connue sous le nom de diagnostic prénatal non invasif (NIPD). Le processus est basé sur l’analyse du dépistage de l’ADN fœtal extrait sans cellules à partir d’échantillons de plasma maternel.

Dépistage postnatal

Un caryotype conventionnel constant à partir du sang périphérique est réalisé pour confirmer le diagnostic pour tous les patients suspectés par le syndrome de Down.

Cytogénétique

Le syndrome de Down est causé par une trisomie du chromosome 21. Principalement, il existe trois formes cytogénétiques de DS :

1. La trisomie 21 libre consiste en un chromosome 21 supplémentaire dans toutes les cellules (8).

2. La trisomie 21 mosaïque signifie qu’il existe deux lignées cellulaires, l’une avec le nombre normal de chromosomes et l’autre avec un nombre supplémentaire de chromosomes 21 (9). Le mécanisme d’apparition consiste en une erreur ou une mauvaise division après la fécondation pendant la division cellulaire.

3. Translocation robertsonienne La trisomie 21 ne se produit que dans 2 à 4% des cas (10). Le bras long du chromosome 21 est attaché à un autre chromosome, généralement un acrosome, principalement le chromosome 14 (11).

Environ 90% des trisomies 21 libres sont dues à une erreur méiotique maternelle (13, 14) et seule une petite fraction est due à des erreurs paternelles (15).

La trisomie 21 mosaïque survient de manière postzygotique en raison d’une mauvaise ségrégation des homologues ou d’un décalage d’anaphase (16).

Trisomie 21 par translocation Robertsonienne. Il existe deux formes de DS par translocation robertsonienne : familiale et de novo. Dans le cas de la forme familiale, un parent est porteur d’une translocation et cela peut transmettre cette translocation sous une forme déséquilibrée à l’enfant, alors que pour les cas de novo, les parents ont un caryotype normal et le chromosome anormal survient comme un événement spontané lors de la méiose I maternelle à partir d’une translocation de chromatides (17).

4. Autres formes de trisomie 21

a) Un réarrangement terminal du chromosome 21 autour de la région télomérique (18), le chromosome final ayant deux centromères et des satellites aux deux extrémités.

b) Comme composant d’une double aneuploïdie (par exemple, 48,XYY,+21 ou 46,X,+21) (19, 20).

Aspects moléculaires

Pour comprendre le DS, il est crucial de connaître le contenu génomique du chromosome 21 et de comprendre comment l’expression de ces gènes est modifiée par le chromosome 21 supplémentaire. De nombreuses études ont été réalisées pour identifier une corrélation entre le génotype et le phénotype du SD.

La duplication d’une région spécifique du chromosome 21 pourrait être responsable des principales caractéristiques du SD. Une région critique a été suggérée (21), à savoir la région critique du syndrome de Down (DSCR), qui a été définie avec une limite proximale entre les marqueurs D21S17 (35 892 kb) et D21S55 (38 012 kb) et une limite distale à MX1 (41 720 kb) (22). Des études moléculaires portant sur des individus rares atteints de coronaropathie et de duplications partielles du chromosome 21 ont permis d’établir le gène candidat DSCAM, qui était exprimé dans le cœur pendant le développement cardiaque (23). En utilisant la technique d’hybridation génomique comparative en réseau pour analyser des patients présentant des anomalies du chromosome 21, une trisomie 21 partielle et une monosomie 21 partielle, les résultats ont suggéré qu’il existait davantage de régions responsables de tous les aspects du phénotype du syndrome de Down (24). La cartographie des phénotypes à des régions spécifiques du chromosome 21 permet d’identifier quels gènes (ou petites régions) contribuent aux caractéristiques phénotypiques du DS, et donc de comprendre la pathogenèse du DS (24).

La recherche fondamentale sur le DS s’accélère maintenant rapidement, grâce aux nouvelles technologies génomiques. D’autres études supplémentaires sont nécessaires pour réduire les régions candidates pour certains phénotypes.

Conseil génétique dans le syndrome de Down

L’examen cytogénétique de tous les individus suspectés de DS est très important pour établir un diagnostic précis et est obligatoire pour déterminer le risque de récurrence du syndrome dans les générations futures.

La trisomie 21 libre se produit généralement comme un événement sporadique et les récurrences sont rares. Lorsque la récurrence existe, les hypothèses sont : le mosaïcisme gonadique, une prédisposition parentale à la nondisjonction, l’effet de facteurs endogènes et d’expositions environnementales et aussi le hasard (8).

Trisomie 21 en mosaïque. Deux mécanismes différents ont été décrits pour la formation du mosaïcisme : l’un est une erreur mitotique dans un zygote normal et euploïde résultant en un embryon mosaïque ayant un caryotype 46/47,+21, la lignée cellulaire 45,-21 étant non viable, et l’autre est une nondisjonction dans la gamétogenèse parentale suivie d’une mal-ségrégation postzygotique précoce du chromosome 21 (« tri – somy rescue »). Une proportion significative des parents mosaïques avait été conçue comme trisomique (25, 26).

Translocation robertsonienne trisomie 21

Toujours une analyse du caryotype des deux parents est recommandée si un cas de DS est dû à une translocation. Les translocations robertsoniennes comportent des risques pour la reproduction qui dépendent des chromosomes impliqués et du sexe du porteur de la famille. Si aucun des deux parents n’est porteur d’une translocation robertsonienne, le risque de récurrence du SD est faible, similaire à celui de la trisomie 21 libre. Il a été établi que l’âge maternel avancé est un facteur de risque associé au DS (27).

Le dépistage au premier trimestre de la grossesse par une combinaison d’échographie fœtale (clarté nucale) et de dépistage prénatal sérique maternel biochimique (gonadotrophine chorionique humaine libre-β et protéine plasmatique A associée à la grossesse) permet d’identifier environ 90 % des fœtus atteints de trisomie 21 et d’autres aneuploïdies majeures pour un taux de faux positifs de 5 % (28).

L’évaluation de la clarté nucale (TN) fœtale combinée au dépistage des di sectes cardiaques congénitales peut prédire de nombreuses anomalies cardiaques majeures au cours du premier trimestre (29).

Cardiopathies congénitales et syndrome de Down

Informations générales

Le premier rapport sur une association entre DS et malformation cardiaque date de 1894 (30) et la première corrélation entre les malformations septales atrio-ventriculaires (AVSD) et le DS a été suggérée près de 25 ans plus tard (31).

Environ la moitié des patients atteints de DS ont une coronaropathie (32, 33), l’une des principales causes de morbidité et de mortalité (34), et le spectre du modèle de coronaropathie varie largement, englobant toute anomalie structurelle du cœur et des grands vaisseaux. Les malformations septales auriculo-ventriculaires sont les anomalies les plus courantes. Environ la moitié des AVSD surviennent chez les patients atteints de DS (35). Bien que la trisomie 21 soit un facteur de risque de coronaropathie, ce n’est pas une condition suffisante (environ 40 à 60 % des personnes atteintes de trisomie 21 n’ont pas de coronaropathie), il est donc important d’identifier les gènes de susceptibilité.

Embriologie

Les malformations septales auriculaires représentent un spectre de malformations cardiaques comprenant trois sous-types : les AVSD incomplètes, les AVSD transitoires et les AVSD complètes (36, 37). Les CIA incomplètes sont caractérisées par la présence d’anneaux mitral et tricuspide distincts, ou d’orifices valvulaires gauche et droit. Dans les DAVS transitoires, la fusion des feuillets de pontage antérieur et postérieur donne lieu à un anneau valvaire unique. Les CIA complètes sont caractérisées par la présence d’un seul orifice valvulaire commun (36, 37). Les AVSD complètes peuvent également être classées selon le système de classification de Rastelli, qui est basé sur la morphologie, le degré de pontage et les attaches chordales du feuillet supérieur (38).

Ces anomalies proviennent d’un développement anormal des coussins endocardiques, donnant lieu à des AVSD partielles, intermédiaires ou complètes. La formation du septum commence à la fin de la quatrième semaine de vie fœtale, lorsque les coussins endocardiques auriculo-ventriculaires apparaissent aux frontières supérieures et inférieures du canal auriculo-ventriculaire. En outre, les deux coussins atrio-ventriculaires latéraux apparaissent sur les bords droit et gauche du canal. C’est un défaut de fusion des coussins supérieurs et inférieurs qui entraîne une persistance du canal auriculo-ventriculaire et donc un AVSD (39).

La compréhension des gènes responsables des étapes distinctes de la morphogenèse cardiaque est nécessaire pourrait aider à mieux définir tous ces aspects du cadre embryologique.

Epidémiologie

Il existe des différences importantes entre les régions géographiques. Dans les pays d’Europe occidentale et aux États-Unis, le défaut du coussin endocardique (43 %), qui entraîne une anomalie du canal AV/DVA, était la principale anomalie cardiaque, suivie de la communication interventriculaire (CIV) (32 %), de la communication interauriculaire secundum (10 %), de la tétralogie de Fallot (6 %) et du canal artériel persistant (CAP) isolé (4 %) (32, 40). En Asie, on a signalé que le VSD isolé était l’anomalie cardiaque la plus courante (40 %) (41, 42). Une étude coréenne a montré que la communication interauriculaire était l’anomalie la plus courante, représentant 30,5 % des DS, suivie par la communication interventriculaire (19,3 %), la persistance du canal artériel (17,5 %) et la communication auriculo-ventriculaire (9,4 %) (43). Le type secundum de TSA était la lésion cardiaque la plus courante en Amérique latine (44, 45). En Lybie, la lésion cardiaque isolée la plus fréquente était la communication interauriculaire (CIA), trouvée chez 23% des patients (46).

Génétique

La survenue d’une coronaropathie ou le type de défaut a peu de corrélation avec l’anomalie du chromosome 21 elle-même. Trois copies du chromosome 21 augmentent le risque de coronaropathie, mais la trisomie 21 elle-même n’est pas suffisante pour provoquer une coronaropathie. Une variation génétique supplémentaire et/ou des facteurs environnementaux pourraient contribuer au risque de coronaropathie (47). Des gènes candidats non liés au chromosome 21 ont également été identifiés pour la susceptibilité à plusieurs maladies coronariennes et au syndrome AVSD en particulier (non lié au DS) (48). Les malformations de la cloison auriculo-ventriculaire et le gène CRELD1 ont été associés dans le contexte du DS, les mutations de ce gène contribuant à la pathogenèse de la DAVS (49). Les malformations de la cloison auriculo-ventriculaire (AVSD) sont des défauts cliniques de plusieurs syndromes différents, des défauts autosomiques dominants et des malformations sporadiques (50). De même, des mutations du gène GATA4 ont été trouvées dans des familles présentant des malformations cardiaques incluant des AVSD (51).

Une autre étude parmi les individus atteints de DS et d’AVSD complète a identifié des variantes potentiellement dommageables dans six gènes : COL6A1, COL6A2, CRELD1 (déjà connu), FBLN, FRZB, GATA5 impliqués dans la voie VGFA (52).

Les prochaines études de développement et les nouvelles technologies permettront d’identifier le mode d’action exact en établissant le lien entre la variabilité du génome et la variabilité phénotypique

Remerciements : L’auteur tient à remercier l’équipe du département de génétique de l’INSMC Alessandrescu-Rusescu de Bucarest pour son soutien continu en tant qu’assistance au laboratoire de cytogénétique et pour la fourniture d’images de caryogrammes.

Conflits d’intérêts : aucun déclaré

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