PMC

Review

Stamcell är en term som används för en cellinje som har potential att differentiera sig till flera andra typer av celler. Mesenkymala stamceller (MSC) är de viktigaste medlemmarna av denna linje ur ett kliniskt perspektiv. Många vävnader i kroppen är värdar för dessa multipotenta celler, varav benmärgen är den största källan. Vissa specifika platser i kroppen förväntas också hysa denna population, t.ex. fettvävnad, lungor och blodkärl . Bland dessa är det vaskulära endotelfoderet av intresse ur kardiovaskulär synvinkel. På grund av deras förmåga att snabbt dela sig och mogna till mer differentierade former anses stamceller vara ett användbart verktyg för behandling av HF. Omfattande studier genomförs för att bevisa deras användbarhet och praktiska tillämpning. Sedan de senaste decennierna har de transplanterats i sjuka hjärtvävnader och förväntas ersätta skadade och ärrade områden med normalt myokardium . Vi vet nu att deras fördelar sträcker sig längre än deras medfödda differentieringsförmåga. De nyare studierna pekar på att den viktigaste aspekten av stamcellerna är deras förmåga att utsöndra olika hormonliknande ämnen och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen verkar kemiskt på områden som skadat hjärtmuskel och endotel i kärlväggarna och ger fördelaktiga reaktioner. Dessa parakrina effekter överträffar deras reparativa funktion i omfattning och nytta. De kan till exempel förhindra celldöd och få nya kärl att växa fram för att försörja de ischemiska områdena .

Mononukleära celler (MNC) är en ännu större population av stamceller. Både MNC från benmärg och MSC har oberoende av varandra tillämpats vid behandling av HF. Deras kemiska beteende har studerats för att skilja sig från varandra. MSC är mer benägna att ha en regenerativ och vaskulär proliferativ kapacitet, medan MNC verkar mer genom att utlösa gynnsamma former av inflammation . Denna observation tillför ett perspektiv av största betydelse för SCT, vilket tyder på att denna terapi kan ge olika reaktioner beroende på vilken typ av celler som används. Resultaten varierar också beroende på om cellerna kommer från patienterna själva eller från en donator (autologa respektive allogena källor). Allt detta sammantaget innebär att SCT är en komplex och flerdimensionell behandlingslinje och att flera faktorer spelar en roll när det gäller att fastställa dess fördelar och risker.

I en begränsad randomiserad kontrollstudie (RCT) som publicerades 2005 studerades 20 patienter med ischemisk HF och vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF) som dokumenterats som mindre än 35 % av det normala . Stamceller levererades till de subepikardiella områdena hos patienterna i försöksgruppen. Det visade en ökning av LVEF från ett förbehandlingsvärde på 29,4 % av det normala till 46,1 % hos de patienter med ischemisk HF som fick autolog SCT plus koronar bypassoperation (CABG), jämfört med en ökning från 30,7 % till 37,2 % i kontrollgruppen som endast fick CABG. Inga biverkningar observerades i någon av grupperna. Kliniskt sett var detta ett anmärkningsvärt resultat till förmån för SCT.

En studie från 2006 rekryterade patienter som hade en historia av akut hjärtinfarkt (MI) som framgångsrikt behandlats med trombolys eller antikoagulering . Användningen av stamceller hos dessa patienter visade en betydande minskning av kardiovaskulär dödlighet och återfall i akuta ischemiska händelser med en samtidig ökning av LVEF. Patienterna med LVEF lägre än medianvärdet uppvisade den största förbättringen av funktionen. I denna studie introducerades dock stamcellerna i kranskärlen.

Anledningen till att vi nämner de intrakoronära eller subepikardiella vägarna är att dessa är de säkrare teknikerna för leverans av stamceller. De andra metoderna som innebär direkta injektioner i myokardiet innebär en risk för lokala skador på injektionsstället och arytmier . Dessa arytmier kan utlösas av inflammation och ärrbildning från injektionerna. Dessutom kan integreringen av transplanterade celler ha vissa fysiska och elektrofysiologiska effekter som ökar arytmogeniteten. Dessa risker kan minskas genom att man väljer säkrare vägar för att leverera stamceller.En annan punkt som är värd att nämna är att risken för arytmier är starkast förknippad med stamceller av skelettmuskelursprung. ”The Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy” (MAGIC) trial var en klinisk studie som kunde studera detta samband. Man fann inga förbättringar av LVEF vid användning av stamceller från skelettmuskulatur. I studien konstaterades också arytmier i gruppen som behandlades med stamceller jämfört med kontrollgrupperna. Detta innebär att skelettmusklerna inte är en effektiv källa till stamceller för användning vid HF.

En annan klinisk studie från 2010 ”The Acute and Long-term Effects of Intracoronary Stem Cell Transplantation in 191 patients with Chronic Heart Failure: the STAR-heart Study” involverade intrakoronära injektioner av stamceller hos patienter med ischemisk HF och låg LVEF . Cellerna hämtades från benmärgen hos samma patienter som fick dem (autologt). Dataanalyser upp till fem år efter det att behandlingen inleddes visade att SCT ledde till en ökning av New York Heart Association (NYHA) funktionsklass och LVEF hos de behandlade patienterna. Dessutom noterades en minskning av vänsterkammarens förbelastning, end-systolisk volym (ESV), systolisk väggspänning, infarktområde och långtidsdödlighet. Endast rutinmässiga procedurella biverkningar observerades. Arytmier konstaterades vara lägre i stamcellsgruppen. Baserat på dessa resultat fann man i denna studie att SCT var säkert och fördelaktigt för HF-patienter med en historia av gammal MI som initialt hade genomgått någon form av revaskularisering eller antikoagulation. I studien påpekas särskilt den förbättrade dödlighetsprofilen som man såg med SCT, och den tillskrivs både förbättrad hjärtprestanda och minskad förekomst av arytmier.

En studie med titeln ”Comparison of Allogeneic vs Autologous Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells Delivered by Transendocardial Injection in Patients with Ischemic Cardiomyopathy: the POSEIDON Randomized Trial” jämförde autologic och allogeneic MSCs i ischemiska HF-patienter för att identifiera vilken typ av donatorstamceller som är att föredra . Båda typerna av MSC visade positiva effekter i form av minskad infarktyta efter akut hjärtinfarkt. Parametrarna för livskvalitet visade en förbättring, mer i den autologa MSC-gruppen. Ett av de viktigaste målen för behandling av HF är att förhindra skadlig remodellering av hjärtat. Denna studie kunde visa att SCT är fördelaktigt i detta avseende och visade också en minskning av ofördelaktiga strukturella förändringar i hjärtat. Däremot sågs ingen förbättring av markörer för vänsterkammarfunktion som LVEF. Antikroppssvaret mot allogena MSC var av liten omfattning och det förekom ingen akut immunavstötning. Signifikanta biverkningar, särskilt arytmier, konstaterades vara lägre i den allogena MSC-gruppen. Dessa observationer innebär att båda typerna av MSC är säkra att använda hos patienter med HF. Dessutom förklaras att risken för immunavstötning eller skador vid användning av allogena MSC är för liten för att äventyra deras kliniska användbarhet.

Ett av de senaste sätten som stamceller har använts på kallas kardiopoesi. Det går ut på att stamceller utsätts för förfaranden som i viss mån förutbestämmer deras öde när det gäller vilken typ av celler de kommer att mogna till . Studien ”Cardiopoietic Stem Cell Therapy in Heart Failure” (C-CURE) är en av de första studierna i sitt slag som inleddes 2013 och bygger på denna princip . Analyser efter två år visade en förbättring av den kardiovaskulära funktionsstatusen med hjälp av sådana celler vid ischemisk HF. De objektiva resultaten omfattade att denna behandling ökade LVEF från 27,5 % av det normala till 34,5 %. Dessutom noterades en lägre vänsterkammarens ESV i stamcellsgruppen, som minskade med 24,8 ml, medan endast en minskning med 8,8 ml sågs hos kontrollerna. Eventuella variationer i skadliga hjärthändelser mellan de två grupperna visade sig sakna statistisk signifikans. Andra aspekter av hjärtfunktion och livskvalitet bedömdes genom att använda mått som NYHA-funktionsklass och sjukhusinläggningar. Alla dessa parametrar visade en förbättringstrend med SCT.

De positiva aspekter som lyftes fram i C-CURE-studien föranledde större studier av denna typ av SCT. En av de största studierna som bygger på detta koncept är ”Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy”-studien (CHART-1) från 2015 . Den senaste analysen av resultaten gjordes 39 veckor efter det att studien inleddes genom att följa upp 120 patienter som behandlades med dessa celler och 151 patienter som fick ett skenförfarande. Resultaten visar att denna studie delar en del av resultaten från C-CURE-studien. Till exempel rapporterades inga överdrivna skadliga effekter i stamcellsgruppen. Man pekar särskilt på den lägre förekomsten av plötsliga hjärtdödsfall i denna patientgrupp. Under de 39 veckorna observerades en förbättrad trend i hjärtfunktionen hos patienter med vänster ventrikel enddiastolisk volym (LVEDV) på 200-370 ml som fick SCT. Sammantaget bekräftar dessa försök att SCT är säkert och har långvariga fördelar. De viktigaste aspekterna av dessa studier är användningen av modern teknik och lång uppföljning, vilket gör dem praktiska. Kvaliteten på bevisen ökar också när konsekventa fördelar ses under lång tid. Dessutom kan de bidra till att indikera sällsynta men betydande biverkningar, vilket är mycket viktigt att bedöma innan SCT blir en allmänt använd modalitet.

De prövningar som hittills diskuterats tycks understryka att stamceller visar sig vara en pålitlig terapi eftersom de är säkra och ger bättre resultat jämfört med tidigare medicinska och kirurgiska alternativ. Andra studier visar dock att svaret på SCT kan variera från patient till patient och att resultaten är neutrala eller inkonsekventa . I majoriteten av prövningarna användes autologa stamceller. Många patienter med HF saknade dock användbara populationer av stamceller . Dessa resultat väcker frågor om svårigheterna att förutsäga prognosen efter användning av SCT. De understryker också vikten av källor till stamceller, att jämföra dem för att ta reda på vilken som är bäst och att studera metoderna för att hämta dem.

En ”Phase II Dose-Escalation Study of Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Patients with Ischemic or Nonischemic Heart Failure” som genomfördes i augusti 2015 har studerat dos-responssaspekterna av MSC, genom att man bildade tre grupper med 20 patienter vardera. Femton patienter i varje grupp fick en av de tre valda doserna (25, 75 eller 150 miljoner celler) av MSCs . De återstående fem patienterna genomgick ett låtsasförfarande. De MSC som användes i denna prövning bearbetades genom immunologiska urvalsmetoder. Syftet med detta urvalsförfarande var att undersöka om immunsvar påverkar SCT och att fastställa den immunologiska säkerhetsprofilen för MSC. Cellerna gavs till patienterna genom transendokardiella injektioner. Resultaten från denna studie belyser de positiva effekterna av SCT när det gäller att förebygga allvarliga negativa hjärthändelser, inklusive död av hjärtrelaterad orsak, akut kranskärlssyndrom eller behov av revaskularisering. Kardiella biverkningar observerades hos 22 % av patienterna som fick MSCs och 33 % av kontrollerna. HF-associerade hjärthändelser visade sig vara lägre i alla tre doskohorter.

Antikroppar med donatorantigenspecificitet hittades hos 11 % av de stamcellsbehandlade patienterna men orsakade ingen märkbar negativ effekt. Liten urvalsstorlek och dominans av ischemisk hjärtsjukdom i patientgrupperna var begränsningar i denna studie. Tidigare studier har fokuserat på regenerativa aspekter av SCT . Den här studien lägger dock större vikt vid deras parakrina effekter. Detta befäster det moderna synsättet på SCT att dessa celler inte bara är användbara för att de ersätter död eller skadad vävnad, utan att de också förbättrar den överlevande vävnadens funktion, minskar skadlig remodellering och stimulerar utsöndring av cytokiner och tillväxtfaktorer. Alla dessa effekter bidrar till den kliniska förbättring som ses hos behandlade patienter.

Endotelet bildar en skivepitelaktig epitelbeläggning i ett enda lager på kärlväggarna. Det bildar en mekanisk och laddningsbarriär mellan intravaskulära och interstitiella avdelningar. Det producerar också olika cytokiner och tillväxtfaktorer som påverkar kärlkaliber, koagulation osv. Endotell dysfunktion utgör den patofysiologiska grunden för många sjukdomar. Dessa inkluderar ateroskleros, diabetes mellitus och komplikationer . Vissa fysiska kännetecken för HF tillskrivs också störda funktioner hos endotelet, vilket leder till en ökning av de perifera kärlens motståndskraft, dvs. en ökning av efterbelastningen för ett sviktande hjärta . I endotelet finns också vissa linjespecifika progenitorceller som kan tjäna regenerativa syften. MSC har visat sig vara användbara även i denna aspekt. De har visat sig kunna motverka endoteldysfunktion genom att hämma skadliga inflammatoriska processer. De hämmar ärrbildning och förbättrar nybildning av nya kärl i sjukdomar och skadade områden . Det har föreslagits att endoteliska progenitorceller (EPC) kan stimuleras till proliferation av MSC och bidra till att motverka endotelisk dysfunktion .

En klinisk prövning med titeln ”Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Restore Endothelial Function in Heart Failure by Stimulating Endothelial Progenitor Cells” studerade detta förhållande . Den visade att endoteliska progenitorceller var markant reducerade hos patienter med HF jämfört med friska kontroller. Antalet EPC var 4 (± 3) kolonibildande enheter (CFU) hos HF-patienter men 25 (± 16) CFU hos friska kontroller, vilket gav ett p-värde på mindre än 0,0001. I den här studien observerades att allogena MSC förbättrade detta EPC-antal vid tre månaders uppföljning. SCT var också förknippat med lägre nivåer av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) jämfört med autologa stamceller (P = 0,0012). Baserat på dessa resultat hävdar den här studien med säkerhet de fördelaktiga effekterna av allogena MSC på endotelceller trots provstorlek och matchningsbegränsningar.

En av de oundvikliga begränsningarna med SCT är att MSC förväntas förlora viss effekt på grund av åldrande . Studier föreslår att man övervinner denna begränsning genom att få stamceller allogent från friska donatorer istället för autologa celler från HF-patienter som kan vara gamla och ha ytterligare samsjuklighet.

I artikeln ”Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Severe Ischemic Heart Failure: A Randomized Placebo-controlled Trial (MSC-HF trial)” som genomfördes i Europa 2015 användes autologa benmärgsbaserade stamceller hos ischemiska HF-patienter . Ungefär 55 % av patienterna uppnådde den primära effektkontrollen efter sex månader. Vänsterkammarens ESV visade sig vara 7.6 mL lägre med ett p-värde på 0,001 i stamcellsgruppen jämfört med kontrollerna. SCT visade också en ökning av LVEF med 6,2 % (p < 0,0001), 18,4 mL i strokevolym (p < 0,0001) och 5,7 g i myokardmassan (p = 0,001). Dessa parametrar har visat sig starkt återspegla hjärtfunktionens status, och varje förbättring av dessa värden tyder på långsiktiga överlevnadsfördelar hos HF-patienter . MSC-HF-studien använde några av samma surrogatmått för att bedöma effekten sekundärt som användes i C-CURE-studien (t.ex. NYHA-funktionsklass) och fann att de var jämförbara mellan behandlingsgruppen och kontrollgrupperna. De negativa effekterna av SCT befanns vara försumbara i denna studie. Dessutom behövde färre patienter i SCT-gruppen läggas in på sjukhus på grund av förvärrade anginasymtom.

Behandlingsresistent angina har setts ha en liknande förbättring i en tidigare studie från 2013 . Resultaten visade signifikanta effekter av doseringen av stamceller, med maximala förbättringar förknippade med maximal dosering som användes. Även om de tidigare ansågs säkra, visade patenterade kateterinjektioner två signifikanta biverkningar i denna studie .

En fas 3 RCT med titeln ” The Effect of Intracoronary Infusion of Bone Marrow-derived Mononuclear Cells on All-cause Mortality in Acute Myocardial Infarction: Rationale and Design of the BAMI Trial” har inletts på internationell nivå. Resultaten av denna RCT visar att patienter med låg LVEF (mindre än eller lika med 45 %), som tidigare framgångsrikt hade genomgått reperfusion efter akut hjärtinfarkt, uppvisade en minskad dödlighet efter att ha fått autologa benmärgsmonokulära celler från benmärg i jämförelse med de patienter som endast fick medicinsk standardbehandling . Det kan konstateras att detta är ett av de liknande resultaten i en rad kliniska prövningar som visar statistiskt signifikant förbättring av LVEF och minskad dödlighet med SCT, och dessa bevis tycks bli starkare i de nyare prövningarna.

I en annan RCT avvecklades patienterna med vänster ventrikelassistans tillfälligt och gavs SCT för att fastställa hur dessa patienter reagerade på denna behandling. Inga tecken på fördelar observerades hos dessa patienter vid ett års uppföljning . Detta tyder på två saker:

1) SCT kanske inte kan ge fördelar i situationer där ett mer akut behandlingsalternativ behövs.

2) SCT är inte en absolut ersättning för mekaniska eller kirurgiska ingrepp hos patienter som redan står på de sistnämnda behandlingarna.

En tysk översiktsartikel från 2012 föreslog att kliniska fas 1- och 2-studier om stamcellsbaserad behandling av HF har kunnat fastställa deras säkerhet och effekt. Det behövs dock fler multicenterförsök i fas 3 innan ytterligare slutsatser kan dras om vilken stamcellstyp som är mest användbar och i vilket skede av HF de bör introduceras för att vara mest effektiva .

De flesta av de kliniska prövningar som vi har diskuterat tycks fokusera på HF på grund av ischemiska orsaker. Icke-ischemisk HF är dock inte undantaget från fördelarna med SCT. I en översiktsartikel som publicerades så sent som 2015 samlades bevis som tyder på att användningen av CD 34+-stamceller (Cluster of Differentiation) vid icke-ischemiska orsaker till HF också förbättrar hjärtfunktion och symtom . I denna översikt upprepas vidare att vid ischemisk HF minskar celler från kardiosfären mängden ärr, ökar mängden fungerande vävnad och ökar väggtjockleken i myokardiet. Det förklaras att MSC är användbara vid HF, oavsett om de kommer från allogena eller autologa källor. I artikeln påpekas dock också att det kanske inte är möjligt att fastställa samma stamcellsregim för patienter med olika orsaker till HF eftersom variationen i sjukdomsspektrumet har förknippats med inkonsekventa observationer. Därför uppmanar artikeln till ett behov av personliga behandlingsregimer.