PMC

Review

„Celula stem” este termenul utilizat pentru o linie celulară care are potențialul de a se diferenția în mai multe alte tipuri de celule. Celulele stem mezenchimale (MSC) sunt cei mai importanți membri ai acestei linii genealogice din punct de vedere clinic. Multe țesuturi din organism găzduiesc aceste celule multipotente, cea mai mare sursă fiind măduva osoasă. Se așteaptă ca unele locații specifice din organism să găzduiască și această populație, cum ar fi țesutul adipos, plămânii și vasele de sânge . Dintre acestea, mucoasa endotelială vasculară prezintă interes din punct de vedere cardiovascular. Pe baza proprietății lor de a se diviza rapid și de a se maturiza în forme mai diferențiate, celulele stem sunt considerate ca fiind un instrument util în gestionarea IC. Sunt în curs de desfășurare studii ample pentru a le demonstra utilitatea și aplicarea practică. Din ultimele decenii, acestea au fost transplantate în țesuturile cardiace bolnave și se așteaptă ca acestea să înlocuiască zonele deteriorate și cicatrizate cu miocard normal . Acum știm că beneficiile lor se extind dincolo de abilitățile lor înnăscute de diferențiere. Studiile mai noi evidențiază faptul că cel mai important aspect al celulelor stem este capacitatea lor de a secreta diverse substanțe asemănătoare hormonilor și factori de creștere. Aceste substanțe acționează chimic asupra unor zone cum ar fi miocardul deteriorat și endoteliul peretelui vascular și produc răspunsuri avantajoase. Aceste efecte paracrine depășesc în amploare și beneficii funcția lor de refacere. De exemplu, ele pot preveni moartea celulară și pot determina apariția de noi vase pentru a aproviziona zonele ischemice .

Celele mononucleare (MNC) sunt o populație și mai mare de celule stem. Atât MNC-urile derivate din măduva osoasă, cât și MSC-urile au fost aplicate în mod independent în managementul IC. Comportamentul lor chimic a fost studiat ca fiind diferit unul față de celălalt. MSC sunt mai susceptibile de a avea o capacitate regenerativă și proliferativă vasculară, în timp ce MNC acționează mai mult prin declanșarea unor forme favorabile de inflamație . Această observație adaugă o perspectivă de o importanță capitală pentru SCT, sugerând că această terapie poate produce răspunsuri diferite în funcție de tipul de celule utilizate. Rezultatele variază, de asemenea, în funcție de faptul că celulele provin de la pacienții înșiși sau de la un donator (surse autologe vs. alogene). Toate acestea se adaugă pentru a implica faptul că SCT este o linie de tratament complexă și multidimensională și că mai mulți factori joacă un rol în determinarea beneficiilor și riscurilor sale.

Un studiu randomizat limitat de control (RCT) publicat în 2005 a studiat 20 de pacienți cu IC ischemică și fracție de ejecție ventriculară stângă (FEVS) documentată ca fiind mai mică de 35% din normal . Celulele stem au fost administrate în zonele subepicardice ale pacienților din grupul experimental. Acesta a arătat o creștere a FEVS de la o valoare pretratament de 29,4% din normal la 46,1% la pacienții cu IC ischemică care au primit SCT autologă plus grefă de bypass coronarian (CABG), spre deosebire de o creștere de la 30,7% la 37,2% în grupul de control care a primit doar CABG. Nu au fost observate efecte adverse în niciunul dintre grupuri. Din punct de vedere clinic, aceasta a fost o constatare notabilă în favoarea SCT.

Un studiu din 2006 a recrutat pacienți care aveau un istoric de infarct miocardic acut (IM) tratat cu succes cu tromboliză sau anticoagulare . Utilizarea de celule stem la acești pacienți a manifestat o reducere semnificativă a mortalității cardiovasculare și a recurenței evenimentelor ischemice acute, cu o creștere concomitentă a FEVS. Pacienții cu FEVS mai mică decât valoarea mediană au prezentat cea mai mare îmbunătățire a funcției. Cu toate acestea, în acest studiu, celulele stem au fost introduse în arterele coronare.

Motivul menționării căilor intracoronariene sau subepicardice este că acestea sunt tehnicile mai sigure de administrare a celulelor stem. Celelalte metode care implică injecții directe în miocard prezintă un risc de leziuni locale la locul de injectare și aritmii . Aceste aritmii pot fi declanșate de inflamațiile și cicatricile produse de injecții. În plus, integrarea celulelor grefate poate avea unele efecte fizice și electrofiziologice care sporesc aritmogenitatea. Aceste riscuri pot fi atenuate prin alegerea unor căi mai sigure de administrare a celulelor stem.Un alt aspect care merită menționat este că riscul de aritmii este cel mai puternic asociat cu celulele stem de origine musculară scheletică. Studiul „The Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy” (MAGIC) a fost un studiu clinic care a reușit să studieze această asociere. Acesta nu a constatat nicio îmbunătățire a FEVS prin utilizarea de celule stem de origine musculară scheletică . Acest studiu a constatat, de asemenea, aritmii în grupul de tratament cu celule stem, spre deosebire de cel de control. Acest lucru implică faptul că mușchii scheletici nu sunt o sursă eficientă de celule stem pentru utilizarea în IC.

Un alt studiu clinic din 2010 „The Acute and Long-term Effects of Intracoronary Stem Cell Transplantation in 191 patients with Chronic Heart Failure: the STAR-heart Study” (Efectele acute și pe termen lung ale transplantului de celule stem intracoronariene la 191 de pacienți cu insuficiență cardiacă cronică: Studiul STAR-heart) a implicat injecții intracoronariene de celule stem la pacienții cu IC ischemică și FEVS scăzută . Celulele au fost obținute din măduva osoasă a acelorași pacienți cărora le-au fost administrate (autologe). Analiza datelor la o perioadă de până la cinci ani de la inițierea acestui tratament a arătat că SCT a dus la o creștere a clasei funcționale New York Heart Association (NYHA) și a FEVS la pacienții tratați. În plus, a fost observată o scădere a preîncărcării ventriculare stângi, a volumului sistolic final (ESV), a tensiunii sistolice de perete, a zonei infarctului și a mortalității pe termen lung. Au fost observate doar efecte secundare procedurale de rutină. S-a constatat că aritmiile au fost mai scăzute în grupul cu celule stem. Pe baza acestor constatări, acest studiu a constatat că SCT este sigură și benefică la pacienții cu IC cu antecedente de infarct miocardic vechi care au fost supuși inițial unei forme de revascularizare sau anticoagulare. Acest studiu evidențiază în special profilul îmbunătățit al mortalității observat cu SCT, atribuindu-l atât îmbunătățirii performanței cardiace, cât și apariției reduse a aritmiilor.

Un studiu intitulat „Comparison of Allogeneic vs Autologous Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells Delivered by Transendocardial Injection in Patients with Ischemic Cardiomyopathy: the POSEIDON Randomized Trial” (Comparația celulelor stem mezenchimale derivate din măduva osoasă alogene vs. autologe livrate prin injecție transendocardică la pacienții cu cardiomiopatie ischemică: studiul randomizat POSEIDON) a comparat CSM autologe și alogene la pacienții cu IC ischemică pentru a identifica tipul de celule stem de la donator care să fie preferat . Ambele tipuri de CSM au demonstrat efecte benefice sub forma reducerii suprafeței infarctului după IM acut. Parametrii de calitate a vieții au arătat o îmbunătățire, mai mult în grupul MSC autologe. Una dintre cele mai importante ținte ale managementului IC este de a preveni remodelarea cardiacă dăunătoare. Acest studiu a reușit să demonstreze că SCT este benefică în această privință și a arătat, de asemenea, o reducere a modificărilor structurale cardiace dezavantajoase. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio îmbunătățire a markerilor funcției ventriculare stângi, cum ar fi LVEF. Răspunsul anticorpilor la CSM alogenetice a fost de mică amploare și nu a existat un respingere imună acută. Evenimentele adverse semnificative, în special aritmiile, au fost mai mici în grupul de CSM alogeneice. Aceste observații implică faptul că ambele tipuri de CSM sunt sigure pentru utilizare la pacienții cu IC. Mai mult decât atât, se explică faptul că riscul de respingere sau de afectare imunitară în cazul utilizării de CSM alogene este prea mic pentru a pune în pericol utilitatea lor clinică.

Una dintre modalitățile recente de utilizare a celulelor stem se numește cardiopoieză. Aceasta constă în supunerea celulelor stem la proceduri care le predetermină într-o oarecare măsură soarta în ce tip de celule se vor maturiza . Studiul „Cardiopoietic Stem Cell Therapy in Heart Failure” (C-CURE) este unul dintre primele studii de acest tip demarat în 2013 pe baza acestui principiu . Analiza la doi ani a arătat o îmbunătățire a stării de funcționare cardiovasculară folosind astfel de celule în IC ischemică. Constatările obiective au inclus faptul că acest tratament a crescut LVEF de la 27,5 % din normal la 34,5 %. De asemenea, a fost observată o VES mai mică a ventriculului stâng în grupul cu celule stem, care a scăzut cu 24,8 ml, în timp ce în cazul controalelor s-a observat doar o reducere de 8,8 ml. S-a constatat că orice variație a evenimentelor cardiace dăunătoare între cele două grupuri a fost lipsită de semnificație statistică. Alte aspecte ale funcției cardiace și ale calității vieții au fost evaluate prin utilizarea unor măsurători cum ar fi clasa funcțională NYHA și internările în spital. Toți acești parametri au arătat o tendință de îmbunătățire în cazul SCT.

Aspectele benefice evidențiate în studiul C-CURE au determinat realizarea unor studii mai ample asupra acestui tip de SCT. Unul dintre cele mai mari studii bazate pe acest concept este studiul „Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy” (CHART-1) din 2015 . Cea mai recentă analiză a rezultatelor sale a fost realizată la 39 de săptămâni de la începutul acestui studiu prin urmărirea a 120 de pacienți tratați cu aceste celule și a 151 de pacienți cărora li s-a aplicat o procedură simulată. Rezultatele arată că acest studiu împărtășește unele dintre concluziile studiului C-CURE. De exemplu, nu au fost raportate efecte nocive în exces în grupul cu celule stem. Se evidențiază în special incidența mai mică a deceselor cardiace subite în acest grup de pacienți. De-a lungul celor 39 de săptămâni, a fost observată o tendință de îmbunătățire a funcției cardiace a pacienților cu un volum diastolic final al ventriculului stâng (LVEDV) de 200-370 ml care au primit SCT. În general, aceste studii afirmă că SCT este sigură și are beneficii de lungă durată. Cele mai semnificative aspecte ale acestor studii sunt utilizarea tehnologiei moderne și urmărirea îndelungată, ceea ce le face practice. Calitatea dovezilor crește, de asemenea, atunci când se observă beneficii constante pe o durată lungă. Mai mult decât atât, acestea pot ajuta la indicarea unor evenimente adverse rare, dar semnificative, ceea ce este foarte important de evaluat înainte ca SCT să devină o modalitate utilizată pe scară largă.

Studiile discutate până acum par să sublinieze faptul că celulele stem se dovedesc a fi o terapie de încredere, deoarece sunt sigure și dau rezultate mai bune în comparație cu opțiunile medicale și chirurgicale din trecut. Cu toate acestea, alte studii indică faptul că răspunsul la SCT poate varia de la pacient la pacient, iar rezultatele sunt neutre sau inconsistente . În majoritatea studiilor, au fost utilizate celule stem autologe. Cu toate acestea, mulți pacienți cu IC nu dispuneau de populații utilizabile de celule stem . Aceste constatări ridică întrebări cu privire la dificultățile de predicție a prognosticului după utilizarea SCT. Ele subliniază, de asemenea, importanța surselor de celule stem, compararea acestora pentru a afla care este mai bună și studierea metodelor de prelevare a acestora.

Un „Studiu de fază II de scalare a dozelor de celule precursoare mezenchimale alogene la pacienți cu insuficiență cardiacă ischemică sau non-ischemică” efectuat în august 2015 a studiat aspectele legate de doza-răspuns ale MSC, formând trei grupuri de câte 20 de pacienți. Cincisprezece pacienți din fiecare grup au primit una dintre cele trei doze selectate (25, 75 sau 150 de milioane de celule) de MSCs . Ceilalți cinci pacienți au fost supuși unei proceduri simulate. CSM-urile utilizate în acest studiu au fost procesate prin metode de selecție imunologică. Scopul acestei proceduri de selecție a fost acela de a studia dacă răspunsurile imune afectează SCT și de a stabili profilul de siguranță imunologică al CSM-urilor. Celulele au fost administrate pacienților prin injecții transendocardiace. Rezultatele acestui studiu evidențiază efectele benefice ale SCT în prevenirea evenimentelor cardiace adverse majore, inclusiv a decesului de cauză cardiacă, a sindromului coronarian acut sau a necesității de revascularizare. Evenimentele adverse cardiace au fost observate la 22% dintre pacienții care au primit CSM și la 33% dintre cei de control. Evenimentele cardiace asociate cu IC s-au dovedit a fi mai scăzute în toate cele trei cohorte de doze.

Anticorpi cu specificitate pentru antigenul donatorului au fost găsiți la 11% dintre pacienții tratați cu celule stem, dar nu au cauzat niciun efect advers notabil. Dimensiunea mică a eșantionului și predominanța cardiopatiei ischemice în grupurile de pacienți au reprezentat limitări ale acestui studiu. Studiile anterioare s-au axat pe aspectele regenerative ale SCT . Cu toate acestea, acest studiu pune mai mult accent pe efectele lor paracrine. Acest lucru consolidează abordarea modernă a SCT, conform căreia aceste celule nu sunt utile doar pentru că înlocuiesc țesutul mort sau deteriorat, deoarece ele îmbunătățesc, de asemenea, funcția țesutului supraviețuitor, reduc remodelarea dăunătoare și stimulează secreția de citokine și factori de creștere. Toate aceste efecte contribuie la ameliorarea clinică observată la pacienții tratați.

Endoteliul formează o căptușeală epitelială scuamoasă, cu un singur strat, a pereților vaselor. Acesta formează o barieră mecanică și de sarcină între compartimentele intravascular și interstițial. De asemenea, produce diverse citokine și factori de creștere care afectează calibrul vaselor, coagularea etc. Disfuncția endotelială constituie baza fiziopatologică a multor boli. Printre acestea se numără ateroscleroza, diabetul zaharat și complicațiile . Unele caracteristici fizice ale IC sunt, de asemenea, atribuite funcțiilor perturbate ale endoteliului, ceea ce duce la o creștere a rezistenței vaselor periferice, adică la o creștere a postîncărcării pentru o inimă insuficientă . Endoteliul adăpostește, de asemenea, unele celule progenitoare specifice liniei, care pot servi în scopuri regenerative. MSC s-au dovedit a fi utile și în acest aspect. S-a constatat că acestea contracarează disfuncția endotelială prin inhibarea proceselor inflamatorii dăunătoare. Ele inhibă formarea cicatricilor și îmbunătățesc apariția de noi vase în boli și în zonele afectate . S-a sugerat că celulele progenitoare endoteliale (EPC) pot fi stimulate să prolifereze de către MSC și să contribuie la contracararea disfuncției endoteliale .

Un studiu clinic intitulat „Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Restore Endothelial Function in Heart Failure by Stimulating Endothelial Progenitor Cells” (Celulele stem mezenchimale alogene refac funcția endotelială în insuficiența cardiacă prin stimularea celulelor progenitoare endoteliale) a studiat această relație . Acesta a arătat că celulele progenitoare endoteliale au fost semnificativ reduse la pacienții cu IC, spre deosebire de controalele sănătoase. Numărul de EPC a fost de 4 (± 3) unități formatoare de colonii (CFU) la pacienții cu IC, dar de 25 (± 16) CFU la controalele sănătoase, ceea ce a dus la o valoare p mai mică de 0,0001. În acest studiu, s-a observat că CSM alogenetice au îmbunătățit acest număr de EPC la trei luni de urmărire. SCT a fost, de asemenea, asociată cu niveluri mai scăzute ale factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF), comparativ cu celulele stem autologe (P = 0,0012). Pe baza acestor constatări, acest studiu afirmă cu încredere efectele avantajoase ale CSM alogeneice asupra celulelor endoteliale, în ciuda limitărilor legate de mărimea eșantionului și de potrivire.

Una dintre limitările inevitabile ale SCT este că se așteaptă ca CSM să își piardă din eficacitate din cauza îmbătrânirii . Studiile sugerează depășirea acestei limitări prin obținerea de celule stem în mod alogen de la donatori sănătoși, în loc de celule autologe de la pacienții cu IC care pot fi bătrâni și pot avea comorbidități suplimentare.

În studiul „Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Severe Ischemic Heart Failure: A Randomized Placebo-controlled Trial (MSC-HF trial)” desfășurat în Europa în 2015, au fost utilizate celule stem autologe pe bază de măduvă osoasă la pacienții cu IC ischemică . Aproximativ 55% dintre pacienți au atins punctul de control primar al eficacității la șase luni. S-a constatat că ESV ventriculară stângă a fost de 7.6 ml mai mică cu o valoare p de 0,001 în grupul cu celule stem, comparativ cu cel de control. SCT a arătat, de asemenea, o creștere de 6,2% în LVEF (p < 0,0001), 18,4 mL în volumul accidentului vascular cerebral (p < 0,0001) și 5,7g în masa miocardului (p = 0,001). Acești parametri s-au dovedit a reflecta puternic starea funcției cardiace, iar orice îmbunătățire a acestor valori sugerează beneficii de supraviețuire pe termen lung la pacienții cu IC . Studiul MSC-HF a utilizat pentru evaluarea secundară a eficacității unele dintre aceleași măsurători surogat care au fost utilizate în studiul C-CURE (cum ar fi clasa funcțională NYHA) și a constatat că acestea sunt comparabile între grupul de tratament și cel de control. Efectele adverse ale SCT s-au dovedit a fi neglijabile în acest studiu. De asemenea, mai puțini pacienți din grupul SCT au avut nevoie de internare în spital din cauza înrăutățirii simptomelor anginei pectorale.

Angina rezistentă la tratament a fost observată ca având o îmbunătățire similară într-un studiu anterior din 2013 . Rezultatele au arătat efecte semnificative ale dozei de celule stem, cu îmbunătățiri maxime asociate cu doza maximă utilizată. Deși anterior considerate sigure, injecțiile cu cateter brevetate au prezentat două evenimente adverse semnificative în acest studiu .

Un RCT de fază 3 intitulat ” The Effect of Intracoronary Infusion of Bone Marrow-derived Mononuclear Cells on All-cause Mortality in Acute Myocardial Infarction: Rationale and Design of the BAMI Trial” a fost inițiat la nivel internațional. Rezultatele acestui RCT indică faptul că pacienții cu FEVS scăzută (mai mică sau egală cu 45 %), care au fost supuși anterior cu succes unei reperfuzii după un infarct miocardic acut, au prezentat o scădere a mortalității după administrarea de MNC din măduvă osoasă autologă în comparație cu pacienții care au primit doar tratament medical standard . Se poate observa că acesta este unul dintre rezultatele similare dintr-o serie de studii clinice care arată o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a FEVS și o reducere a mortalității cu SCT, iar aceste dovezi par să fie din ce în ce mai puternice în studiile mai recente.

Într-un alt RCT, pacienții care erau pe dispozitive de asistență ventriculară stângă au fost deconectați temporar și li s-a administrat SCT pentru a determina modul în care acești pacienți au răspuns la această terapie. Nu au fost observate dovezi de beneficii la acești pacienți la un an de urmărire . Acest lucru indică două lucruri:

1) SCT ar putea să nu fie capabilă să ofere beneficii în situațiile în care este necesară o opțiune de gestionare mai acută.

2) SCT nu este un înlocuitor absolut pentru procedurile mecanice sau chirurgicale la pacienții care urmează deja aceste din urmă tratamente.

Un articol de analiză german din 2012 a sugerat că studiile clinice de fază 1 și 2 privind gestionarea IC pe bază de celule stem au reușit să stabilească siguranța și eficacitatea acestora. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii multicentrice de fază 3 înainte de a se trage alte concluzii cu privire la ce tip de celule stem este cel mai util și în ce stadiu al IC ar trebui să fie introduse pentru a fi mai eficiente.

Majoritatea studiilor clinice despre care am discutat par să se concentreze asupra IC datorate unor cauze ischemice. Cu toate acestea, HF non-ischemică nu este scutită de beneficiile SCT. Un articol de revizuire publicat încă din 2015 a adunat dovezi care sugerează că utilizarea celulelor stem cluster of differentiation (CD) 34+ în cauzele non-ischemice de IC îmbunătățește, de asemenea, funcționarea cardiacă și simptomele . Această recenzie continuă să reitereze faptul că, în cazurile de IC ischemică, celulele obținute din cardiosferă reduc cantitatea de cicatrice îmbunătățesc cantitatea de țesut funcțional și cresc grosimea peretelui miocardului. Aceasta explică faptul că MSC sunt utile în IC, indiferent de sursele lor alogene sau autologe. Cu toate acestea, articolul subliniază, de asemenea, că este posibil să nu fie fezabil să se stabilească același regim de celule stem pentru pacienții cu diferite cauze de IC, deoarece variabilitatea spectrului bolii a fost asociată cu observații inconsecvente. Prin urmare, acest articol insistă asupra necesității unor regimuri de tratament personalizate.

.