În jurul anului 1000 î.Hr. Aceștia au fost umbrienii. Aceștia trăiau în mici sate fortificate pe terenuri înalte. Începând cu anul 450 î.Hr. satele umbrienilor au fost preluate de către etrusci. Apoi, romanii au preluat controlul asupra Italiei centrale prin bătălia de la Sentinum din 295 î.Hr. Aceștia au nivelat unele terenuri în terase (trepte largi) și au construit un oraș mare numit Asisium pe versantul muntelui Subasio. Acest oraș a devenit Assisi. În Assisi încă mai pot fi văzute unele clădiri din epoca romană. Acestea includ zidurile, piața principală și templul zeiței Minerva, care este acum o biserică numită Santa Maria sopra Minerva.
În 238 d.Hr. toți locuitorii din Assisi au devenit creștini, datorită învățăturii episcopului Rufino. Acesta a fost martirizat. Se crede că trupul său este îngropat sub biserica catedrală San Rufino din Assisi.
Ostrogoții regelui Totila au distrus cea mai mare parte a orașului în 545. Apoi Assisi a fost stăpânit de longobarzi, care au venit din nordul Italiei, și apoi de conducătorii franci.
În secolul al XI-lea (anii 1000), Assisi a devenit un oraș liber. Dar existau lupte constante între două grupuri numite Ghibellines și Guelfi. Assisi îi susținea în principal pe ghibelini, dar cel mai apropiat oraș mare, Perugia, îi susținea pe güelfi. În timpul bătăliei de la Ponte San Giovanni (Podul Sfântului Ioan), guelfii din Perugia au reușit să captureze un tânăr din Assisi. Numele său era Francesco di Bernardone. În parte din cauza experiențelor trăite atunci când a fost capturat, tânărul Francesco a decis că va renunța la a mai fi soldat. Când s-a întors în casa tatălui său, și-a pus deoparte toate bogățiile și a devenit un predicator sărac și rătăcitor, spunându-le oamenilor să se întoarcă la Dumnezeu și să trăiască în pace unii cu alții. A lucrat cu cei săraci și cu oamenii marginalizați. Ei nu aveau nicio biserică în afară de o ruină. Sfântul Francisc și prietenii săi au reconstruit micuța biserică în ruină pentru ca ciobanii și alți oameni săraci să se închine în ea. Aceasta se numește „Porțiuncula”. Francesco (Francisc) a fondat Ordinul Franciscanilor. A fost „canonizat” (făcut sfânt) în 1228 și este cunoscut sub numele de Sfântul Francisc. Este unul dintre cei mai populari sfinți.
În cinstea Sfântului Francisc a fost construită o mare biserică bazilică pe versantul muntelui, frumos decorată cu scene din viața sa. Una dintre cele mai faimoase scene arată povestea Sfântului Francisc predicând păsărilor. În 1997, Assisi a fost lovit de două cutremure. O parte din acoperișul bazilicii a căzut, omorând patru persoane care se aflau dedesubt și deteriorând tavanul pictat. Mulți oameni au „făcut donații” (au dat bani) pentru a repara clădirea, care a fost redeschisă mai puțin de doi ani mai târziu.
.