Około 1000 r. p.n.e. na tych terenach osiedliły się duże grupy ludzi. Byli to Umbrowie. Żyli oni w małych ufortyfikowanych wioskach na wysokim terenie. Od 450 r. p.n.e. wioski umbryjskie zostały przejęte przez Etrusków. Następnie Rzymianie przejęli kontrolę nad środkowymi Włochami w wyniku bitwy pod Sentinum w 295 r. p.n.e. Wyrównali oni część terenu w tarasy (szerokie stopnie) i zbudowali duże miasto o nazwie Asisium na zboczu góry Subasio. To miasto stało się Asyżem. W Asyżu nadal można zobaczyć niektóre budynki z czasów rzymskich. Należą do nich mury obronne, główny plac i świątynia bogini Minerwy, która obecnie jest kościołem Santa Maria sopra Minerva.
W 238 roku n.e. wszyscy mieszkańcy Asyżu stali się chrześcijanami, dzięki nauczaniu biskupa Rufina. Został on zamęczony. Uważa się, że jego ciało spoczywa pod kościołem katedralnym San Rufino w Asyżu.
W 545 roku Ostrogoci pod wodzą króla Totili zniszczyli większą część miasta. Następnie Asyż był rządzony przez Lombardów, którzy przybyli z północy Włoch, a potem przez władców frankijskich.
W XI wieku (lata 1000-ne) Asyż stał się wolnym miastem. Trwały jednak ciągłe walki między dwoma grupami zwanymi Ghibellinami i Guelphami. Asyż popierał głównie Ghibellinów, ale najbliższe duże miasto, Perugia, popierało Guelfów. Podczas bitwy pod Ponte San Giovanni (Most św. Jana), Guelfom z Perugii udało się pojmać młodego człowieka z Asyżu. Nazywał się on Francesco di Bernardone. Po części z powodu przeżyć, jakie spotkały go podczas pojmania, młody Francesco postanowił, że nie będzie już żołnierzem. Kiedy wrócił do domu ojca, odłożył wszystkie swoje bogactwa i stał się ubogim, wędrownym kaznodzieją, który mówił ludziom, aby zwrócili się do Boga i żyli w pokoju ze sobą. Pracował z biednymi i wyrzutkami. Nie mieli oni żadnego kościoła, oprócz ruiny. Franciszek i jego przyjaciele odbudowali maleńki, zrujnowany kościółek, aby pasterze i inni ubodzy ludzie mogli się w nim modlić. Nazywany jest on „Porcjunkulą”. Francesco (Franciszek) założył Zakon Franciszkanów. Został „kanonizowany” (uznany za świętego) w 1228 roku i jest znany jako św. Jest on jednym z najbardziej popularnych świętych.
Duży kościół bazylikowy został zbudowany na zboczu góry, na cześć św. Franciszka, i był pięknie ozdobiony scenami z jego życia. Jedna z najbardziej znanych scen przedstawia historię św. Franciszka głoszącego kazania ptakom. W 1997 roku Asyż nawiedziły dwa trzęsienia ziemi. Część dachu bazyliki zawaliła się, zabijając cztery osoby, które stały pod nią, i uszkadzając malowany sufit. Wielu ludzi „złożyło datki” (dało pieniądze) na naprawę budynku, który został ponownie otwarty niecałe dwa lata później.
.