PMC

Review

De “stamcel” is de term die wordt gebruikt voor een cellijn die de potentie heeft om te differentiëren in meerdere andere soorten cellen. Mesenchymale stamcellen (MSC) zijn vanuit klinisch oogpunt de belangrijkste leden van deze afstamming. Deze multipotente cellen komen in vele weefsels van het lichaam voor, waarvan het beenmerg de grootste bron is. Van sommige specifieke plaatsen in het lichaam wordt verwacht dat zij deze populatie ook herbergen, zoals vetweefsel, longen en bloedvaten. Vanuit cardiovasculair oogpunt is de vasculaire endotheelbekleding van belang. Op grond van hun eigenschap om zich snel te delen en uit te groeien tot meer gedifferentieerde vormen, worden stamcellen beschouwd als een nuttig instrument voor de behandeling van HF. Er worden uitgebreide studies uitgevoerd om hun nut en praktische toepassing aan te tonen. Sinds de laatste decennia worden stamcellen getransplanteerd in ziek hartweefsel en wordt verwacht dat zij de beschadigde en met littekens bedekte gebieden vervangen door normaal myocardium. Wij weten nu dat hun voordelen verder reiken dan hun aangeboren differentiatievermogen. Nieuwere studies wijzen erop dat het belangrijkste aspect van stamcellen hun vermogen is om verschillende hormoonachtige stoffen en groeifactoren af te scheiden. Deze stoffen werken chemisch in op gebieden zoals het beschadigde myocard en het endotheel van de vaatwand en leveren gunstige reacties op. Deze paracriene effecten overtreffen hun herstellende functie in omvang en voordelen. Zij kunnen bijvoorbeeld celdood voorkomen en nieuwe vaten doen ontspruiten om de ischemische gebieden te bevoorraden.

Mononucleaire cellen (MNC) vormen een nog grotere populatie stamcellen. Zowel beenmerg-afgeleide MNC’s als MSC’s zijn onafhankelijk van elkaar toegepast bij de behandeling van HF. Hun chemische gedrag is bestudeerd en verschilt van elkaar. MSC’s hebben eerder een regeneratieve en vasculaire proliferatieve capaciteit, terwijl MNC’s meer werken door gunstige vormen van ontsteking te triggeren . Deze waarneming voegt een perspectief van het grootste belang aan SCT toe, dat suggereert dat deze therapie verschillende reacties kan opleveren afhankelijk van het type cellen dat wordt gebruikt. De resultaten variëren ook naargelang de cellen afkomstig zijn van de patiënt zelf of van een donor (autologe vs. allogene bronnen). Dit alles wijst erop dat SCT een complexe en multidimensionele behandelingslijn is en dat meerdere factoren een rol spelen bij het bepalen van de voordelen en risico’s.

Een beperkte gerandomiseerde controletrial (RCT) die in 2005 werd gepubliceerd, bestudeerde 20 patiënten met ischemische HF en een linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) die minder dan 35% van normaal bleek te zijn. Stamcellen werden toegediend aan de subepicardiale gebieden van de patiënten in de experimentele groep. Het onderzoek toonde een toename aan van de LVEF van een waarde van 29,4% van normaal tot 46,1% in de patiënten met ischemisch HF die autologe SCT plus coronaire arterie bypass grafting (CABG) kregen, tegenover een toename van 30,7% tot 37,2% in de controlegroep die alleen CABG kreeg. In beide groepen werden geen bijwerkingen waargenomen. Klinisch was dit een opmerkelijke bevinding in het voordeel van SCT.

Een studie uit 2006 recruteerde patiënten met een voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct (MI) dat met succes was behandeld met trombolyse of anticoagulatie. Het gebruik van stamcellen bij deze patiënten vertoonde een significante vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en recidief van acute ischemische gebeurtenissen met een gelijktijdige toename van LVEF. De patiënten met een LVEF lager dan de mediane waarde vertoonden de grootste verbetering in functie. In deze studie werden de stamcellen echter in de kransslagaders ingebracht.

De reden voor het vermelden van de intracoronaire of subepicardiale routes is dat dit de veiliger technieken van stamceltoediening zijn. Bij de andere methoden, waarbij stamcellen rechtstreeks in de hartspier worden geïnjecteerd, bestaat het risico van plaatselijke beschadiging van de injectieplaats en van hartritmestoornissen. Deze aritmieën kunnen worden uitgelokt door de ontsteking en de littekenvorming als gevolg van de injecties. Bovendien kan de integratie van geënte cellen bepaalde fysische en elektrofysiologische effecten hebben die de aritmogeniciteit verhogen. Deze risico’s kunnen worden beperkt door veiliger routes te kiezen voor de toediening van stamcellen. Een ander vermeldenswaardig punt is dat het risico op aritmieën het sterkst wordt geassocieerd met stamcellen van skeletspierafkomst. “De MAGIC-studie (Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy) was een klinische studie die deze associatie kon bestuderen. Er werden geen verbeteringen gevonden in LVEF door het gebruik van stamcellen van skeletspier oorsprong. In dit onderzoek werden ook hartritmestoornissen gevonden in de groep die met stamcellen werd behandeld, in tegenstelling tot de controlegroep. Dit impliceert dat skeletspieren geen efficiënte bron van stamcellen zijn voor gebruik in HF.

Een andere klinische studie in 2010 “The Acute and Long-term Effects of Intracoronary Stem Cell Transplantation in 191 patients with Chronic Heart Failure: the STAR-heart Study” betrof intracoronaire injecties van stamcellen bij patiënten met ischemische HF en lage LVEF . De cellen werden verkregen uit het beenmerg van dezelfde patiënten aan wie zij werden toegediend (autoloog). Analyse van de gegevens tot vijf jaar na het begin van deze behandeling toonde aan dat SCT leidde tot een toename van de New York Heart Association (NYHA) functionele klasse en LVEF bij de behandelde patiënten. Bovendien werd een afname van de linker ventriculaire preload, het end-systolisch volume (ESV), de systolische wandspanning, het infarctgebied en de mortaliteit op lange termijn vastgesteld. Er werden alleen routinematige procedurele bijwerkingen waargenomen. Hartritmestoornissen bleken lager te zijn in de stamcelgroep. Op basis van deze bevindingen werd in deze studie vastgesteld dat SCT veilig en gunstig is bij HF patiënten met een voorgeschiedenis van een oud MI die aanvankelijk een vorm van revascularisatie of anticoagulatie hadden ondergaan. Deze studie wijst vooral op het verbeterde mortaliteitsprofiel dat met SCT werd gezien, en schrijft dit toe aan zowel de verbeterde hartprestatie als het verminderde optreden van aritmieën.

Een studie getiteld “Comparison of Allogene vs Autologous Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells delivered by Transendocardial Injection in Patients with Ischemic Cardiomyopathy: the POSEIDON Randomized Trial” vergeleek autologe en allogene MSCs bij ischemische HF-patiënten om te bepalen aan welk type stamcellen van de donor de voorkeur moet worden gegeven. Beide soorten MSCs toonden gunstige effecten aan in de vorm van vermindering van het infarctgebied na een acuut MI. De parameters van levenskwaliteit vertoonden een verbetering, meer nog in de autologe MSC groep. Een van de belangrijkste doelen van HF-management is het voorkomen van schadelijke cardiale remodellering. Deze studie kon aantonen dat SCT in dit opzicht gunstig is en toonde ook een vermindering aan van nadelige cardiale structurele veranderingen. Er werd echter geen verbetering gezien in markers van linkerventrikelfunctie zoals LVEF. De antilichaamrespons op allogene MSCs was klein van omvang en er was geen acute immuunafstoting. Significante ongewenste voorvallen, met name hartritmestoornissen, werden minder aangetroffen in de allogene MSC-groep. Deze waarnemingen impliceren dat beide soorten MSC veilig te gebruiken zijn bij patiënten met HF. Bovendien verklaart dit dat het risico van immuunafstoting of beschadiging bij het gebruik van allogene MSC’s te gering is om hun klinische bruikbaarheid in gevaar te brengen.

Een van de recente manieren waarop stamcellen zijn gebruikt, wordt cardiopoëse genoemd. Hierbij worden stamcellen onderworpen aan procedures die hun lot tot op zekere hoogte vooraf bepalen, namelijk tot welk soort cellen zij zullen uitrijpen. De “Cardiopoietic Stem Cell Therapy in Heart Failure” (C-CURE) studie is een van de eerste proeven in zijn soort die in 2013 is gestart op basis van dit principe . Analyse na twee jaar toonde een verbetering aan in de cardiovasculaire functioneringsstatus met behulp van dergelijke cellen bij ischemische HF. De objectieve bevindingen waren onder meer dat deze behandeling de LVEF deed toenemen van 27,5% van normaal tot 34,5%. Ook werd een lagere linker ventriculaire ESV geconstateerd in de stamcelgroep, die afnam met 24,8 ml, terwijl slechts een afname van 8,8 ml werd gezien in de controles. Een verschil in schadelijke cardiale voorvallen tussen de twee groepen bleek statistisch niet significant te zijn. Andere aspecten van de hartfunctie en de levenskwaliteit werden beoordeeld aan de hand van metingen zoals de NYHA functionele klasse en ziekenhuisopnames. Al deze parameters vertoonden een verbeterende trend met SCT.

De gunstige aspecten die in de C-CURE trial naar voren kwamen, waren aanleiding voor grotere studies naar dit type SCT. Een van de grootste trials gebaseerd op dit concept is de “Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy” (CHART-1) trial in 2015 . De meest recente analyse van de bevindingen werd uitgevoerd op 39 weken sinds het begin van deze proef door het volgen van 120 patiënten die werden behandeld met deze cellen en 151 patiënten die een sham-procedure kregen. Uit de resultaten blijkt dat deze proef enkele van de bevindingen van de C-CURE-studie deelt. Zo werden in de stamcelgroep geen overmatige schadelijke effecten gerapporteerd. In het bijzonder wordt gewezen op de lagere incidentie van plotselinge hartdood in deze groep patiënten. Gedurende de gehele 39 weken werd een verbeterende trend waargenomen in de hartfunctie van patiënten met een linker ventrikel endiastolisch volume (LVEDV) van 200-370 ml die SCT kregen. In het algemeen bevestigen deze studies dat SCT veilig is en langdurige voordelen heeft. De belangrijkste aspecten van deze studies zijn het gebruik van moderne technologie en de lange follow-up, waardoor ze praktisch zijn. De kwaliteit van het bewijs neemt ook toe wanneer over een lange periode consistente voordelen worden waargenomen. Bovendien kunnen zij helpen zeldzame maar significante bijwerkingen aan te geven, wat zeer belangrijk is om te beoordelen voordat SCT een op grote schaal gebruikte modaliteit wordt.

De tot dusver besproken trials lijken te benadrukken dat stamcellen een betrouwbare therapie blijken te zijn, aangezien zij veilig zijn en betere resultaten opleveren in vergelijking met vroegere medische en chirurgische opties. Uit andere studies blijkt echter dat de respons op SCT van patiënt tot patiënt kan verschillen en dat de resultaten neutraal of inconsistent zijn. In de meeste onderzoeken werden autologe stamcellen gebruikt. Bij veel patiënten met HF ontbraken echter bruikbare stamcelpopulaties. Deze bevindingen roepen vragen op over de moeilijkheden bij het voorspellen van de prognose na het gebruik van SCT. Ze benadrukken ook het belang van bronnen van stamcellen, het vergelijken ervan om te vinden welke beter is en het bestuderen van de methoden om ze te verkrijgen.

Een “Fase II Dosis-Escalatie Studie van Allogene Mesenchymale Precursor Cellen in Patiënten met Ischemisch of Nonischemisch Hartfalen” uitgevoerd in augustus 2015 heeft de dosis-respons aspecten van MSCs bestudeerd, waarbij drie groepen van elk 20 patiënten werden gevormd. Vijftien patiënten in elke groep kregen een van de drie geselecteerde doses (25, 75, of 150 miljoen cellen) van MSCs . De overige vijf patiënten ondergingen een schijnprocedure. De MSC’s die in deze proef werden gebruikt, werden verwerkt met immunologische selectiemethoden. Het doel van deze selectieprocedure was te onderzoeken of immuunreacties van invloed zijn op de SCT en het immunologische veiligheidsprofiel van de MSC’s vast te stellen. De cellen werden via transendocardiale injecties aan de patiënten toegediend. De resultaten van deze studie wijzen op de gunstige effecten van SCT bij het voorkomen van belangrijke negatieve cardiale voorvallen, waaronder overlijden door een cardiale oorzaak, acuut coronair syndroom of noodzaak tot revascularisatie. Er werden cardiale voorvallen waargenomen bij 22% van de patiënten die MSCs kregen en 33% van de controles. HF-gerelateerde cardiale voorvallen bleken lager te zijn in alle drie de dosiscohorten.

Antistoffen met donorantigeenspecificiteit werden aangetroffen bij 11% van de met stamcellen behandelde patiënten, maar veroorzaakten geen merkbaar nadelig effect. De kleine steekproefgrootte en het overwicht van ischemische hartziekte in de patiëntengroepen waren beperkingen van deze studie. Eerdere studies hadden zich gericht op regeneratieve aspecten van SCT. Deze studie legt echter meer de nadruk op de paracriene effecten ervan. Dit bevestigt de moderne benadering van SCT dat deze cellen niet alleen nuttig zijn omdat zij dood of beschadigd weefsel vervangen, maar ook omdat zij de functie van het overlevende weefsel verbeteren, schadelijke remodellering verminderen en de secretie van cytokinen en groeifactoren stimuleren. Al deze effecten dragen bij tot de klinische verbetering die bij behandelde patiënten wordt waargenomen.

Endotheel vormt een eenlagige, plaveiselepitheliale bekleding van vaatwanden. Het vormt een mechanische en ladingsbarrière tussen intravasculaire en interstitiële compartimenten. Het produceert ook verschillende cytokinen en groeifactoren die het kaliber van de bloedvaten, de bloedstolling, enz. beïnvloeden. Endotheliale disfunctie vormt de pathofysiologische basis van vele ziekten. Deze omvatten atherosclerose, diabetes mellitus, en complicaties . Sommige fysieke kenmerken van HF worden ook toegeschreven aan verstoorde functies van het endotheel, wat leidt tot een toename van de weerstand van perifere vaten, d.w.z. een toename van de afterload voor een falend hart . Het endotheel herbergt ook enkele lineage-specifieke progenitorcellen die regeneratieve doeleinden kunnen dienen. MSC’s hebben aangetoond ook in dit opzicht nuttig te zijn. Gebleken is dat zij de endotheliale disfunctie tegengaan door schadelijke ontstekingsprocessen te remmen. Zij remmen de vorming van littekens en bevorderen het ontspruiten van nieuwe bloedvaten in zieke en beschadigde gebieden. Er is gesuggereerd dat endotheliale progenitorcellen (EPC) door MSC’s tot proliferatie kunnen worden gestimuleerd en de endotheliale disfunctie kunnen helpen tegengaan.

Een klinische studie getiteld “Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Restore Endothelial Function in Heart Failure by Stimulating Endothelial Progenitor Cells” bestudeerde deze relatie. Het toonde aan dat endotheliale progenitorcellen duidelijk verminderd waren bij patiënten met HF in vergelijking met gezonde controles. Het aantal EPC’s bedroeg 4 (± 3) kolonievormende eenheden (CFU) bij HF-patiënten, maar 25 (± 16) CFU’s bij gezonde controles, wat een p-waarde opleverde van minder dan 0,0001. In deze studie werd vastgesteld dat allogene MSCs dit aantal EPC’s na drie maanden follow-up verhoogden. SCT werd ook geassocieerd met lagere niveaus van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), vergeleken met autologe stamcellen (P = 0,0012). Op basis van deze bevindingen bevestigt deze studie met vertrouwen de gunstige effecten van allogene MSCs op endotheelcellen, ondanks de steekproefgrootte en de beperkingen van de matching.

Een van de onvermijdelijke beperkingen van SCT is dat MSCs naar verwachting enige werkzaamheid zullen verliezen door veroudering. Studies suggereren deze beperking te ondervangen door stamcellen allogenisch te verkrijgen van gezonde donoren in plaats van autologe cellen van HF-patiënten die oud kunnen zijn en bijkomende co-morbiditeiten hebben.

In de “Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Severe Ischemic Heart Failure: A Randomized Placebo-controlled Trial (MSC-HF trial)”, uitgevoerd in Europa in 2015, werden autologe, uit beenmerg afkomstige stamcellen gebruikt bij ischemische HF-patiënten . Ongeveer 55% van de patiënten bereikte het primaire werkzaamheidscontrolepunt na zes maanden. De linkerventrikel ESV bleek 7 te zijn.6 mL lager met een p-waarde van 0,001 in de stamcelgroep ten opzichte van de controles. SCT toonde ook een toename van 6,2% in LVEF (p < 0,0001), 18,4 mL in slagvolume (p < 0,0001), en 5,7g in de massa van het myocard (p = 0,001). Deze parameters blijken een sterke weerspiegeling te zijn van de hartfunctiestatus, en elke verbetering in deze waarden suggereert overlevingsvoordelen op lange termijn bij HF-patiënten. De MSC-HF studie gebruikte enkele van dezelfde surrogaatmetingen om de doeltreffendheid secundair te beoordelen als werden gebruikt in de C-CURE studie (zoals NYHA functionele klasse) en vond dat ze vergelijkbaar waren tussen de behandelingsgroep en de controles. De bijwerkingen van SCT bleken in deze studie verwaarloosbaar te zijn. Ook hadden minder patiënten in de SCT-groep opname in het ziekenhuis nodig vanwege de verergering van de angina-symptomen.

Treatment-resistant angina is een vergelijkbare verbetering gezien in een eerdere studie in 2013 . Uitkomsten toonden significante effecten van de dosering van stamcellen, met maximale verbeteringen geassocieerd met maximaal gebruikte dosering. Hoewel eerder als veilig beschouwd, vertoonden gepatenteerde katheterinjecties twee significante bijwerkingen in deze studie .

Een fase 3 RCT getiteld ” The Effect of Intracoronary Infusion of Bone Marrow-derived Mononuclear Cells on All-cause Mortality in Acute Myocardial Infarction: Rationale and Design of the BAMI Trial” is op internationaal niveau gestart. Uit de resultaten van deze RCT blijkt dat bij patiënten met een lage LVEF (kleiner dan of gelijk aan 45%), die eerder met succes reperfusie hadden ondergaan na een acuut MI, de mortaliteit daalde na ontvangst van autologe beenmerg-MNC’s in vergelijking met de patiënten die alleen een standaard medische behandeling kregen. Dit is een van de vergelijkbare resultaten in een reeks klinische studies die een statistisch significante verbetering van de LVEF en een lagere mortaliteit laten zien met SCT, en dit bewijs lijkt sterker te worden in de meer recente studies.

In een andere RCT werden de patiënten die linkerventrikelhulpapparaten gebruikten tijdelijk gesaneerd en kregen zij SCT om te bepalen hoe deze patiënten op deze therapie reageerden. Bij deze patiënten werd na een follow-up van een jaar geen bewijs van voordeel waargenomen. Dit wijst op twee dingen:

1) SCT is mogelijk niet in staat om voordelen te bieden in situaties waar een meer acute beheersoptie nodig is.

2) SCT is geen absolute vervanging voor mechanische of chirurgische procedures bij patiënten die deze laatste behandelingen al gebruiken.

Een Duits overzichtsartikel uit 2012 suggereerde dat fase 1- en 2-klinische onderzoeken naar stamcelgebaseerd beheer van HF in staat zijn geweest om de veiligheid en werkzaamheid vast te stellen. Toch zijn er meer multicenter fase 3-studies nodig voordat er verdere conclusies kunnen worden getrokken over welk stamceltype het nuttigst is en in welk stadium van HF ze moeten worden geïntroduceerd om het meest effectief te zijn.

De meeste klinische studies die we hebben besproken, lijken zich te richten op HF door ischemische oorzaken. Niet-ischemische HF is echter niet vrijgesteld van de voordelen van SCT. Een overzichtsartikel dat nog in 2015 werd gepubliceerd, verzamelde bewijsmateriaal om te suggereren dat het gebruik van de cluster van differentiatie (CD) 34+ stamcellen bij niet-ischemische oorzaken van HF ook het hartfunctioneren en de symptomen verbetert . Dit overzicht herhaalt verder dat in gevallen van ischemische HF, uit de cardiosfeer verkregen cellen de hoeveelheid littekenweefsel verminderen, de hoeveelheid functionerend weefsel vergroten en de wanddikte in het myocard doen toenemen. Er wordt uitgelegd dat MSC’s nuttig zijn bij HF, ongeacht of ze van allogene of autologe oorsprong zijn. Het artikel wijst er echter ook op dat het wellicht niet haalbaar is om hetzelfde stamcelregime vast te stellen voor patiënten met verschillende oorzaken van HF, omdat de variabiliteit in het spectrum van de ziekte gepaard is gegaan met inconsistente waarnemingen. Vandaar dat in dit artikel wordt aangedrongen op de noodzaak van gepersonaliseerde behandelingsregimes.