PMC

ACHTERGROND

Downsyndroom (DS) is een klinische entiteit die al ongeveer 150 jaar wordt herkend (1), 100 jaar later gecorreleerd is met trisomie 21 (2), de meest voorkomende autosomale aneuploïdie bij de mens is en tevens de meest voorkomende oorzaak van verstandelijke handicap (3).

De hoge mate van variabiliteit van het fenotype is het kenmerk van het klinische beeld van DS, waarbij niet elke patiënt dezelfde problemen of geassocieerde aandoeningen heeft.

De incidentie van het syndroom van Down varieert van 1 op 650 tot 1 op 1000 levendgeborenen, afhankelijk van de populatie (4).

Genetische vooruitgang

De genetische basis voor DS is trisomie 21: de aanwezigheid in het genoom van drie chromosomen 21 in plaats van twee, hoe normaal het ook is. Chromosoom 21 is het kleinste menselijke chromosoom en bevat 200 tot 300 genen. Bij analyse van het chromosoom zijn 127 bekende genen, 98 voorspelde genen en 59 pseudogenen gevonden (5).

Downsyndroompatiënten hebben een verhoogde dosering of kopie-aantal van genen op chromosoom 21. De betrokken genen zijn normaal en hun genproducten zijn ook normaal. De genetische afwijking betreft de productie van verhoogde hoeveelheden producten van de genen op chromosoom 21 die tot overexpressie zijn gekomen in cellen en weefsels van patiënten met het syndroom van Down, waardoor fenotipische afwijkingen ontstaan (6). Omdat de helft van alle patiënten met het syndroom van Down een normaal hart heeft, suggereert dit aspect dat genetische modifiers interageren met doseringsgevoelige genen op chromosoom 21 om te resulteren in congenitale hartziekten (CHD) (7).

Trisomie voor functionele niet-eiwitcoderende DNA-elementen zou betrokken kunnen zijn bij sommige van de abnormale fenotypen.

Diagnostische mogelijkheden

Prenataal onderzoek

Bij zwangerschappen wordt het hoge risico op het syndroom van Down geëvalueerd door analyse van het foetale monster na invasieve vlokkentest (CVS) en vruchtwaterpunctie, en door toepassing van laboratoriumtechnieken zoals conventionele cytogenetische analyse (karyotype), Fluorescentie-in situ hybridisatie (FISH), kwantitatieve fluorescentie-polymerasekettingreactie (QF-PCR), Multiplex Ligatie Probe Assay (MLPA) en array vergelijkende genomische hybridisatie (CGH), welke veel gebruikte technieken zijn voor de prenatale diagnose van het syndroom van Down en elk van hen heeft voor- en nadelen. Er bestaat ook een niet-invasieve techniek voor de detectie van trisomie 21 door middel van Next Generation Sequencing (NGS)-technologie, bekend als Niet-Invasieve Prenatale Diagnose (NIPD). Het proces is gebaseerd op de analyse van geëxtraheerd celvrij foetaal DNA uit moederlijke plasmamonsters.

Postnataal onderzoek

Constant conventioneel karyotype uit perifeer bloed wordt uitgevoerd om de diagnose te bevestigen bij alle patiënten die verdacht worden van het Down-syndroom.

Cytogenetica

Down-syndroom wordt veroorzaakt door trisomie van chromosoom 21. In hoofdzaak zijn er drie cytogenetische vormen van DS:

1. Vrije Trisomie 21 bestaat uit een extra chromosoom 21 in alle cellen (8).

2. Mozaïek Trisomie 21 betekent dat er twee cellijnen zijn, een met het normale aantal chromosomen en een andere met een extra aantal chromosoom 21 (9). Het mechanisme van voorkomen bestaat uit een fout of verkeerde deling na de bevruchting tijdens de celdeling.

3. Robertsoniaanse Translocatie Trisomie 21 komt slechts in 2-4% van de gevallen voor (10). De lange arm van chromosoom 21 zit vast aan een ander chromosoom, meestal een acrosoom, voornamelijk chromosoom 14 (11).

Rond 90% van de vrije trisomie 21 is te wijten aan een maternale meiotische fout (13, 14) en slechts een klein deel is te wijten aan paternale fouten (15). Er zijn twee vormen van Robertsonian translocatie DS: familiair en de novo. Bij de familiaire vorm is een ouder drager van een translocatie en deze kan die translocatie in ongebalanceerde vorm doorgeven aan het kind, terwijl bij de de novo gevallen de ouders een normaal karyotype hebben en het abnormale chromosoom ontstaat als een spontane gebeurtenis in maternale meiose I uit een chromatidetranslocatie (17).

4. Andere vormen van trisomie 21

a) Een terminale herschikking van chromosoom 21 rond de telomerische regio (18), waarbij het uiteindelijke chromosoom twee centromeren en satellieten aan beide uiteinden heeft.

b) Als onderdeel van een dubbele aneuploïdie (bijvoorbeeld 48,XYY,+21 of 46,X,+21) (19, 20).

Moleculaire aspecten

Om het syndroom van Down te begrijpen is het van cruciaal belang de genomische inhoud van chromosoom 21 te kennen en te begrijpen hoe de expressie van deze genen wordt veranderd door het supplementaire chromosoom 21. Er zijn veel studies verricht om een correlatie tussen genotype en fenotype bij het syndroom van Down vast te stellen.

De verdubbeling van een specifieke regio van chromosoom 21 zou verantwoordelijk kunnen zijn voor de belangrijkste kenmerken van het syndroom van Down. Een kritische regio werd voorgesteld (21), namelijk Down Syndrome Critical Region (DSCR), die werd gedefinieerd met een proximale boun dary tussen de markers D21S17 (35 892 kb) en D21S55 (38 012 kb) en een distale grens bij MX1 (41 720 kb) (22). Moleculaire studies van zeldzame individuen met CHD en gedeeltelijke duplicaties van chromosoom 21 stelden kandidaat-gen DSCAM vast, dat tot expressie kwam in het hart tijdens de ontwikkeling van het hart (23). Met behulp van de array comparative genomic hybridization-techniek om patiënten met afwijkingen van chromosoom 21, gedeeltelijke trisomie 21 en gedeeltelijke monosomie 21 te ana lyseren, suggereerden de resultaten dat er meer regio’s verantwoordelijk waren voor alle aspecten van het Down-syndroomfenotype (24). Het in kaart brengen van fenotypes naar specifieke regio’s van chromosoom 21 maakt het mogelijk te identificeren welke genen (of kleine regio’s) bijdragen aan de fenotypische kenmerken van het syndroom van Down, en zo de pathogenese van het syndroom van Down te begrijpen (24).

Het basisonderzoek naar het syndroom van Down wordt nu snel versneld, met behulp van nieuwe genomische technologieën. Er zijn meer aanvullende studies nodig om de kandidaat-regio’s voor bepaalde fenotypen te verkleinen.

Genetische counseling bij het syndroom van Down

Cytogenetisch onderzoek van alle personen die verdacht worden van het syndroom van Down is van groot belang voor het stellen van een precieze diagnose en is verplicht voor het bepalen van het recidiverisico van het syndroom in toekomstige generaties.

Vrije trisomie 21 komt typisch voor als een sporadische gebeurtenis en recidieven zijn zeldzaam. Wanneer recidief optreedt, zijn de hypothesen: gonadaal mozaïcisme, een ouderlijke predispositie voor nondisjunctie, het effect van endogene factoren en blootstelling aan het milieu en ook toeval (8).

Mosaïsche trisomie 21. Er zijn twee verschillende mechanismen beschreven voor het ontstaan van mozaïcisme: het ene is een mitotische fout in een normale, euploïde zygote die resulteert in een mozaïek embryo met 46/47,+21 karyotype, waarbij de 45,-21 cellijn niet-levensvatbaar is, en het andere is een nondisjunctie in de ouderlijke gametogenese gevolgd door een vroege postzygotische malsegregatie van chromosoom 21 (“tri – somy rescue”). Een aanzienlijk deel van de mozaïekouders was als trisomie verwekt (25, 26).

Robertsoniaanse translocatie trisomie 21

Altijd wordt een karyotyperingsanalyse van beide ouders aanbevolen als een geval met het syndroom van Down het gevolg is van een translocatie. Robertsoniaanse translocaties brengen reproductieve risico’s met zich mee die afhankelijk zijn van de betrokken chromosomen en het geslacht van de drager uit de familie. Als geen van beide ouders drager is van een Robertsoniaanse translocatie, is het recidiverisico voor DS laag, vergelijkbaar met dat van vrije trisomie 21. Van hoge leeftijd van de moeder is vastgesteld dat het een risicofactor is die samenhangt met het syndroom van Down (27).

Screening in het eerste trimester tijdens de zwangerschap door een combinatie van foetale echografie (nuchale doorschijnendheid) en biochemische serum maternale prenatale screening (vrij-β-menselijk choriongonadotrofine en zwangerschapsgeassocieerd plasma-eiwit-A) kan ongeveer 90% van de foetussen met trisomie 21 en andere grote aneuploïdieën identificeren bij een vals-positief percentage van 5% (28).

Bepaling van foetale nuchal translucency (NT) in combinatie met screening van aangeboren hartziekten kan veel grote hartafwijkingen in het eerste trimester voorspellen (29).

Aangeboren hartziekten en Down syndroom

Algemene informatie

Het eerste rapport over een associatie tussen DS en hartafwijking was in 1894 (30) en de eerste correlatie tussen atrioventriculaire septale defecten (AVSD) en DS is bijna 25 jaar later gesuggereerd (31).

Bijna de helft van de patiënten met het syndroom van Down heeft CHD (32, 33), een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit (34), en het spectrum van CHD-patronen varieert sterk en omvat elke structurele afwijking in het hart en de grote vaten. Atrioventriculaire septumdefecten zijn de meest voorkomende defecten die gevonden worden. Ongeveer de helft van de AVSD’s komt voor bij patiënten met het syndroom van Down (35). Hoewel trisomie 21 een risicofactor is voor CHD, is het geen voldoende vereiste (ongeveer 40-60% van de mensen met trisomie 21 heeft geen CHD), dus is het belangrijk om vatbaarheidsgenen te identificeren.

Embriologie

Atrioventriculaire septumdefecten vertegenwoordigen een spectrum van cardiale misvormingen, waaronder drie subtypes: incomplete AVSD, transitionele AVSD en complete AVSD (36, 37). Onvolledige AVSD’s worden gekenmerkt door de aanwezigheid van afzonderlijke mitralis- en tricuspidalisannuli, of linker- en rechtervalvaropeningen. Bij transitionele AVSD’s resulteert fusie van de anterieure en posterieure overbruggende leaflets in één enkele valvar annulus. Complete AVSD’s worden gekenmerkt door de aanwezigheid van een enkele, gemeenschappelijke AV-klepopening (36, 37). Complete AVSD’s kunnen ook worden geclassificeerd volgens het Rastelli-classificatiesysteem, dat is gebaseerd op de morfologie, de mate van overbrugging en de chordale aanhechtingen van de superieure leaflet (38).

Deze defecten ontstaan door abnormale ontwikkeling van de endocardiale kussens, waardoor een partiële, intermediaire of complete AVSD ontstaat. De vorming van de septum begint aan het einde van de vierde week van het foetale leven, wanneer de atrioventriculaire endocardiale kussens verschijnen aan de superieure en inferieure grenzen van het atrioventriculaire kanaal. Bovendien verschijnen de twee laterale atrioventriculaire kussens aan de rechter- en linkerrand van het kanaal. Een defect in de fusie van de superieure en inferieure kussens resulteert in een persisterend atrioventriculair kanaal en dus een AVSD (39).

Inzicht in de genen die verantwoordelijk zijn voor de verschillende stappen in de morfogenese van het hart is noodzakelijk en zou kunnen helpen om al deze aspecten van embryologisch kader beter te definiëren.

Epidemiologie

Er zijn belangrijke verschillen tussen geografische regio’s. In West-Europese landen en de VS was het endocardiale kussendefect (43%), dat resulteert in AVSD/AV-kanaaldefect, de belangrijkste hartafwijking, gevolgd door ventrikelseptumdefect (VSD) (32%), secundair atriumseptumdefect (10%), tetralogie van Fallot (6%) en geïsoleerde patent ductus arteriousus (PDA) (4%) (32, 40). In Azië werd gemeld dat geïsoleerde VSD het meest voorkomende hartdefect is (40%) (41, 42). Eén studie uit Korea toonde aan dat het atriumseptaldefect het meest voorkomende defect was, goed voor 30,5% van het VSD, gevolgd door ventrikelseptaldefect (19,3%), patent duct arteriosus (17,5%) en atrioventriculair septaaldefect (9,4%) (43). Het secundum type van ASD was de meest voorkomende cardiale laesie uit Latijns-Amerika (44, 45). In Libië was de meest voorkomende geïsoleerde hartlaesie het atriale septale defect (ASD), aangetroffen bij 23% van de patiënten (46).

Genetica

Het optreden van CHD of het type defect heeft weinig correlatie met de chromosoom 21-afwijking zelf. Drie exemplaren van chromosoom 21 verhogen het risico op CHD, maar trisomie 21 zelf is niet voldoende om CHD te veroorzaken. Toegevoegde genetische variatie en/of omgevingsfactoren kunnen bijdragen aan het risico op CHD (47). Kandidaat niet-chromosoom 21 genen zijn ook geïdentificeerd voor gevoeligheid voor verschillende CHDs en AVSD in het bijzonder (niet gerelateerd aan DS) (48). Atrioventriculaire septumdefecten en het CRELD1-gen zijn geassocieerd in de context van het syndroom van Down, waarbij mutaties in dit gen bijdragen aan de pathogenese van AVSD (49). Atrioventriculaire septumdefecten (AVSD’s) komen voor als klinische defecten van verschillende syndromen, autosomaal dominante defecten en sporadisch voorkomende malformaties (50). Ook zijn er GATA4-genmutaties gevonden in families met cardiale misvormingen die AVSD omvatten (51).

Een andere studie onder individuen met DS en complete AVSD identificeerde potentieel schadelijke varianten in zes genen: COL6A1, COL6A2, CRELD1 (reeds bekend), FBLN, FRZB, GATA5 betrokken bij VGFA pathway (52).

De volgende ontwikkelingsstudies en de nieuwe technologieën zullen het exacte werkingsmechanisme identificeren door het verband tussen de genoomvariabiliteit en de fenotypische variabiliteit vast te stellen

Acknowledgments: De auteur wil graag de afdeling Genetica team van Alessandrescu-Rusescu INSMC Boekarest bedanken voor hun voortdurende steun als cytogenetica laboratorium bijstand en voor het verstrekken van karyogram beelden.

Belangenconflicten: geen verklaard