PMC

HÁTTÉR

A Down-szindróma (DS) körülbelül 150 éve ismert klinikai entitás (1), 100 évvel később a 21-es triszómiával korrelált (2), a leggyakoribb emberi autoszomális aneuploidia és az értelmi fogyatékosság leggyakoribb oka (3).

A DS klinikai képét a fenotípus nagyfokú variabilitása jellemzi, nem minden betegnél jelentkeznek ugyanazok a problémák vagy társuló állapotok.

A Down-szindróma előfordulása a populációtól függően 1:650 és 1:1000 élveszületés között mozog (4).

Genetikai fejlődés

A DS genetikai alapja a 21-es triszómia: a genomban két kromoszóma helyett három 21-es kromoszóma jelenléte, ahogy az normális. A 21-es kromoszóma a legkisebb emberi kromoszóma, és 200-300 gént tartalmaz. A kromoszóma elemzése 127 ismert gént, 98 előre jelzett gént és 59 pszeudogént mutatott ki (5).

A Down-szindrómás betegeknél a 21-es kromoszómán a gének dózisa vagy kópiaszáma megnövekedett. Az érintett gének normálisak, és géntermékeik is normálisak. A genetikai rendellenesség a 21-es kromoszómán lévő gének termékeinek megnövekedett mennyiségű termelődésével jár, amelyek a DS-betegek sejtjeiben és szöveteiben túlexpresszálódnak, és fenotípusos rendellenességeket mutatnak (6). Mivel a DS-betegek felének normális a szíve, ez a szempont arra utal, hogy a 21-es kromoszómán található dózisérzékeny génekkel kölcsönhatásban lévő genetikai módosítók veleszületett szívbetegséget (CHD) eredményeznek (7).

A funkcionális, nem fehérjekódoló DNS-elemek triszómiája szerepet játszhat az abnormális fenotípusok egy részében.

Diagnosztikai lehetőségek

Prenatális vizsgálat

A terhességeknél a DS magas kockázatát a magzati minta invazív chorionvillus mintavétel (CVS) és amniocentézis utáni elemzésével, valamint olyan laboratóriumi technikák alkalmazásával, mint a hagyományos citogenetikai elemzés (karyotípus), értékelik, fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH), kvantitatív fluoreszcencia-polimeráz láncreakció (QF-PCR), multiplex ligation Probe Assay (MLPA) és array összehasonlító genomiális hibridizáció (CGH), amelyek a DS prenatális diagnózisára használt általános technikák, és mindegyiknek megvannak az előnyei és hátrányai. Létezik egy nem invazív technika is a 21-es triszómia kimutatására a következő generációs szekvenálási (NGS) technológiával, az úgynevezett nem invazív prenatális diagnosztika (NIPD). Az eljárás az anyai plazmamintákból kivont sejtmentes magzati DNS-szűrés elemzésén alapul.

Posztnatális vizsgálat

A perifériás vérből származó hagyományos kariotípust végzik a diagnózis megerősítésére minden Down-szindrómára gyanús betegnél.

Citogenetika

A Down-szindrómát a 21-es kromoszóma triszómiája okozza. Főként három citogenetikai formája van a DS-nek:

1. A szabad 21-es triszómia abból áll, hogy minden sejtben van egy plusz 21-es kromoszóma (8).

2. A mozaikos 21-es triszómia azt jelenti, hogy két sejtvonal van, az egyikben normális számú kromoszómák vannak, a másikban pedig plusz 21-es kromoszóma (9). Az előfordulás mechanizmusa a megtermékenyítés után a sejtosztódás során bekövetkező hiba vagy félreosztódás.

3. Robertsonian transzlokáció A 21-es triszómia csak az esetek 2-4%-ában fordul elő (10). A 21-es kromoszóma hosszú karja egy másik kromoszómához, általában egy akroszómához, főként a 14-es kromoszómához kapcsolódik (11).

A 21-es szabad triszómia mintegy 90%-a anyai meiotikus hibára vezethető vissza (13, 14), és csak kis hányada apai hibára (15).

A 21-es mozaikos triszómia postzygotikusan fordul elő a homológok malsegregációja vagy anafáziskésés miatt (16).

Robertsonian transzlokációs 21-es triszómia. A Robertsonian-transzlokáció DS-nek két formája van: familiáris és de novo. A familiáris forma esetén az egyik szülő transzlokáció hordozója, és ez a transzlokációt kiegyensúlyozatlan formában adhatja át a gyermeknek, míg a de novo eseteknél a szülők kariotípusa normális, és az abnormális kromoszóma spontán eseményként jelentkezik az anyai meiózis I. során egy kromatidatranszlokációból (17).

4. A 21-es triszómia egyéb formái

a) A 21-es kromoszóma terminális átrendeződése a telomerikus régió körül (18), a végleges kromoszóma két centromerrel és mindkét végén szatellitákkal rendelkezik.

b) Kettős aneuploidia komponenseként (például 48,XYY,+21 vagy 46,X,+21) (19, 20).

Molekuláris szempontok

A DS megértéséhez elengedhetetlen a 21-es kromoszóma genomiális tartalmának ismerete és annak megértése, hogy e gének expresszióját hogyan változtatja meg a 21-es kiegészítő kromoszóma. Számos vizsgálatot végeztek a DS genotípusa és fenotípusa közötti összefüggés azonosítására.

A 21-es kromoszóma egy meghatározott régiójának duplikációja lehet felelős a DS fő jellemzőiért. Egy kritikus régiót javasoltak (21), nevezetesen a Down-szindróma kritikus régióját (DSCR), amelyet a D21S17 (35 892 kb) és a D21S55 (38 012 kb) markerek közötti proximális határral és az MX1 (41 720 kb) distális határral határoztak meg (22). A ritka CHD-vel és a 21. kromoszóma részleges duplikációjával rendelkező egyéneken végzett molekuláris vizsgálatok megállapították a DSCAM jelölt gént, amely a szívfejlődés során a szívben expresszálódik (23). A 21-es kromoszóma anomáliáiban, a 21-es részleges triszómiában és a 21-es részleges monoszómiában szenvedő betegek ana lyzálásához használt array összehasonlító genomikus hibridizációs technikát alkalmazva az eredmények azt sugallták, hogy több régió is felelős a Down-szindróma fenotípusának minden aspektusáért (24). A fenotípusok feltérképezése a 21-es kromoszóma specifikus régióira lehetővé teszi annak azonosítását, hogy mely gének (vagy kis régiók) járulnak hozzá a DS fenotípusos jellemzőihez, és ezáltal a DS patogenezisének megértését (24).

A DS alapkutatásai az új genomikai technológiák segítségével ma már gyorsan gyorsulnak. További további vizsgálatokra van szükség az egyes fenotípusok jelölt régióinak szűkítéséhez.

Genetikai tanácsadás Down-szindrómában

A DS-gyanús egyének citogenetikai vizsgálata nagyon fontos a pontos diagnózis felállításához, és kötelező a szindróma kiújulási kockázatának meghatározásához a következő generációkban.

A 21-es triszómia jellemzően sporadikus eseményként fordul elő, és a kiújulások ritkák. Ha kiújulás van, a hipotézisek a következők: gonádi mozaikizmus, szülői hajlam a nemdisszekcióra, endogén tényezők és környezeti expozíciók hatása, valamint a véletlen (8).

Mozaikos triszómia 21. Két különböző mechanizmust írtak le a mozaikosság kialakulására: az egyik egy normális, euploid zigóta mitotikus hibája, amely egy 46/47,+21 kariotípusú mozaikos embriót eredményez, a 45,-21-es sejtvonal pedig életképtelen, a másik pedig a szülői gametogenezis során bekövetkező nondiszjunkció, amelyet a 21-es kromoszóma korai posztzygotikus malsegregációja követ (“tri – somy rescue”). A mozaikos szülők jelentős része triszomia 21-es triszómiaként fogant (25, 26).

Robertsonian transzlokáció triszómia 21

Mindig mindkét szülő kariotípusának elemzése ajánlott, ha egy DS-es eset transzlokációra vezethető vissza. A Robertsonian-transzlokációk reprodukciós kockázatokkal járnak, amelyek az érintett kromoszómáktól és a családból származó hordozó nemétől függenek. Ha egyik szülő sem hordoz Robertson-transzlokációt, a DS kiújulásának kockázata alacsony, hasonlóan a szabad 21-es triszómiához. Megállapították, hogy az anya magas életkora a DS-sel kapcsolatos kockázati tényező (27).

A terhesség első trimeszteri szűrése a magzati echográfia (tarkótranszlucencia) és a biokémiai szérum anyai prenatális szűrés (szabad-β humán koriongonadotropin és terhességgel összefüggő plazma-A fehérje) kombinációjával a 21-es triszómiával és más nagy aneuploidiákkal rendelkező magzatok mintegy 90%-át képes azonosítani, 5%-os hamis pozitív arány mellett (28).

A magzati tarkótranszlucencia (NT) értékelése a veleszületett szívbetegségek szűrésével kombinálva számos nagyobb szívhibát előre jelezhet az első trimeszterben (29).

A veleszületett szívbetegségek és a Down-szindróma

Általános információk

A DS és a szívfejlődési rendellenességek közötti összefüggésről először 1894-ben számoltak be (30), az első összefüggést az atrioventricularis septumdefektus (AVSD) és a DS között pedig csaknem 25 évvel később javasolták (31).

A DS-es betegek mintegy felének van CHD-je (32, 33), amely a morbiditás és mortalitás egyik fő oka (34), és a CHD mintázatának spektruma széles skálán mozog, felölelve a szív és a nagyerek bármely strukturális rendellenességét. Az atrioventrikuláris szeptumdefektusok a leggyakrabban talált hibák. Az AVSD-k mintegy fele DS-es betegeknél fordul elő (35). Bár a 21-es triszómia a CHD kockázati tényezője, nem elégséges feltétel (a 21-es triszómiájúak mintegy 40-60%-ánál nem alakul ki CHD), ezért fontos a fogékonysági gének azonosítása.

Embriológia

Az atrioventrikuláris szeptumdefektusok a szívfejlődési rendellenességek spektrumát képviselik, beleértve három altípust: inkomplett AVSD, átmeneti AVSD és teljes AVSD (36, 37). Az inkomplett AVSD-ket a különálló mitrális és tricuspidális gyűrűk, illetve a bal és jobb billentyűnyílás jelenléte jellemzi. Átmeneti AVSD-kben az elülső és a hátsó áthidaló levélkék összeolvadása egyetlen billentyűgyűrűt eredményez. A teljes AVSD-ket egyetlen, közös AV billentyűnyílás jelenléte jellemzi (36, 37). A teljes AVSD-k a Rastelli-féle osztályozási rendszer szerint is osztályozhatók, amely a felső levélkék morfológiáján, a hídképződés mértékén és az akkordok rögzítésén alapul (38).

Ezek a defektusok az endocardialis párnák rendellenes fejlődéséből erednek, és részleges, köztes vagy teljes AVSD-t eredményeznek. A szeptumképződés a magzati élet negyedik hetének végén kezdődik, amikor az atrioventricularis endocardialis párnák megjelennek az atrioventricularis csatorna superior és inferior határán. Ezenkívül a csatorna jobb és bal szélén megjelenik a két oldalsó atrioventricularis párna. A felső és alsó párnák összeolvadásának hibája az, ami perzisztens atrioventrikuláris csatornát és így AVSD-t eredményez (39).

A szív morfogenezisének egyes lépéseiért felelős gének megismerése szükséges, segíthet az embriológiai keret mindezen aspektusainak jobb meghatározásában.

Epidemiológia

A földrajzi régiók között jelentős különbségek vannak. A nyugat-európai országokban és az USA-ban az AVSD/AV-csatorna defektust eredményező endocardialis párna defektus (43%) volt a fő szívrendellenesség, amelyet a kamrai septum defektus (VSD) (32%), a secundum pitvari septum defektus (10%), a Fallot tetralógia (6%) és az izolált patent ductus arteriousus (PDA) (4%) követett (32, 40). Ázsiában az izolált VSD a leggyakoribb szívhiba (40%) (41, 42). Egy koreai tanulmány szerint a DS 30,5%-át kitevő pitvari septumdefektus volt a leggyakoribb defektus, amelyet a kamrai septumdefektus (19,3%), a ductus arteriosus patentus (17,5%) és az atrioventricularis septumdefektus (9,4%) követett (43). Latin-Amerikából a secundum típusú ASD volt a leggyakoribb kardiális elváltozás (44, 45). Líbiában a leggyakoribb izolált kardiális elváltozás a pitvari szeptumdefektus (ASD) volt, amelyet a betegek 23%-ánál találtak (46).

Genetika

A CHD előfordulása vagy a defektus típusa kevéssé korrelál magával a 21-es kromoszóma rendellenességével. A 21-es kromoszóma három kópiája növeli a CHD kockázatát, de a 21-es triszómia önmagában nem elegendő a CHD kialakulásához. További genetikai variáció és/vagy környezeti tényezők hozzájárulhatnak a CHD kockázatához (47). A 21-es kromoszómán kívüli jelölt géneket is azonosítottak több CHD-re és különösen az AVSD-re való hajlam tekintetében (nem kapcsolódik a DS-hez) (48). Az atrioventricularis szeptumdefektus és a CRELD1 gén összefüggésbe hozható a DS kapcsán, e gén mutációi hozzájárulnak az AVSD patogeneziséhez (49). Az atrioventrikuláris szeptumdefektusok (AVSD) több különböző szindróma klinikai defektusaként, autoszomális domináns defektusként és sporadikusan előforduló malformációként fordulnak elő (50). A GATA4 gén mutációit is találták olyan családokban, amelyekben AVSD-t is tartalmazó szívfejlődési rendellenességek fordultak elő (51).

Egy másik vizsgálat DS-ben és teljes AVSD-ben szenvedő egyének körében hat génben azonosított potenciálisan károsító variánsokat: COL6A1, COL6A2, CRELD1 (már ismert), FBLN, FRZB, GATA5, amelyek a VGFA útvonalban vesznek részt (52).

A következő fejlődési vizsgálatok és az új technológiák fogják azonosítani a pontos hatásmódot a genomi variabilitás és a fenotípusos variabilitás közötti kapcsolat megállapításával

A köszönetnyilvánítás: A szerző szeretne köszönetet mondani a bukaresti Alessandrescu-Rusescu INSMC Genetikai Osztályának csapatának a citogenetikai laboratóriumi segítségként nyújtott folyamatos támogatásért és a kariogram-felvételek biztosításáért.

érdekütközés: nincs bejelentett