Aux alentours de 1000 avant JC, de grands groupes de personnes se sont installés dans cette région. Il s’agissait des Ombriens. Ils vivaient dans de petits villages fortifiés sur des terrains élevés. À partir de 450 av. J.-C., les villages ombriens ont été repris par les Étrusques. Puis les Romains ont pris le contrôle de l’Italie centrale lors de la bataille de Sentinum en 295 av. Ils nivelèrent des terres en terrasses (larges marches) et construisirent une grande ville appelée Asisium sur le flanc du mont Subasio. Cette ville est devenue Assise. Certains bâtiments datant de l’époque romaine sont encore visibles à Assise. Ils comprennent les murs, la piazza principale et le temple de la déesse Minerve, qui est maintenant une église appelée Santa Maria sopra Minerva.
En 238 après JC, tous les habitants d’Assise sont devenus chrétiens, en raison de l’enseignement de l’évêque Rufino. Il a été martyrisé. On croit que son corps est enterré sous l’église cathédrale de San Rufino à Assise.
Les Ostrogoths du roi Totila ont détruit la plus grande partie de la ville en 545. Ensuite, Assise a été la gouvernée par les Lombards, venus du nord de l’Italie, puis par les souverains francs.
Au 11e siècle (années 1000), Assise est devenue une ville libre. Mais il y avait des combats constants entre deux groupes appelés les Gibelins et les Guelfes. Assise soutenait principalement les Gibelins, mais la grande ville la plus proche, Pérouse, soutenait les Guelfes. Au cours de la bataille du Ponte San Giovanni (pont de Saint-Jean), les Guelfes de Pérouse ont réussi à capturer un jeune homme d’Assise. Il s’appelait Francesco di Bernardone. C’est en partie à cause des expériences qu’il a vécues lors de sa capture que le jeune Francesco a décidé de ne plus être un soldat. Lorsqu’il est retourné chez son père, il s’est débarrassé de toutes ses richesses et est devenu un pauvre prédicateur errant, disant aux gens de se tourner vers Dieu et de vivre en paix les uns avec les autres. Il a travaillé avec les pauvres et les exclus. Ils n’avaient d’autre église qu’une ruine. Saint François et ses amis ont reconstruit la minuscule église en ruine pour que les bergers et les autres pauvres puissent s’y recueillir. On l’appelle la « Porziuncola ». Francesco (François) a fondé l’ordre des franciscains. Il a été « canonisé » (fait saint) en 1228 et est connu sous le nom de saint François. Il est l’un des saints les plus populaires.
Une grande église basilique a été construite sur le flanc de la montagne, en l’honneur de saint François, et a été magnifiquement décorée avec des scènes de sa vie. L’une des scènes les plus célèbres montre l’histoire de saint François prêchant aux oiseaux. En 1997, Assise a été frappée par deux tremblements de terre. Une partie du toit de la basilique s’est effondrée, tuant quatre personnes qui se tenaient en dessous, et endommageant le plafond peint. De nombreuses personnes ont « fait des dons » (donné de l’argent) pour réparer l’édifice qui a été rouvert moins de deux ans plus tard.
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