PMC

Review

Die „Stammzelle“ ist die Bezeichnung für eine Zelllinie, die das Potenzial hat, sich in mehrere andere Zelltypen zu differenzieren. Mesenchymale Stammzellen (MSC) sind aus klinischer Sicht die wichtigsten Vertreter dieser Zelllinie. Viele Gewebe im Körper beherbergen diese multipotenten Zellen, die größte Quelle ist das Knochenmark. Es wird davon ausgegangen, dass diese Population auch an bestimmten Stellen im Körper vorkommt, z. B. im Fettgewebe, in der Lunge und in den Blutgefäßen. Aus kardiovaskulärer Sicht ist die vaskuläre Endothelschicht von Interesse. Aufgrund ihrer Eigenschaft, sich schnell zu teilen und zu differenzierteren Formen heranzureifen, werden Stammzellen als nützliches Instrument für die Behandlung von HF angesehen. Derzeit werden umfangreiche Studien durchgeführt, um ihre Nützlichkeit und praktische Anwendung zu beweisen. Seit einigen Jahrzehnten werden sie in erkranktes Herzgewebe transplantiert und sollen die geschädigten und vernarbten Bereiche durch normales Myokardgewebe ersetzen. Wir wissen heute, dass ihre Vorteile über ihre angeborenen Differenzierungsfähigkeiten hinausgehen. Die neueren Studien weisen darauf hin, dass der wichtigste Aspekt der Stammzellen ihre Fähigkeit ist, verschiedene hormonähnliche Substanzen und Wachstumsfaktoren abzusondern. Diese Substanzen wirken chemisch auf Bereiche wie das geschädigte Myokard und das Endothel der Gefäßwand ein und führen zu vorteilhaften Reaktionen. Diese parakrinen Wirkungen gehen in Umfang und Nutzen über ihre restaurative Funktion hinaus. Sie können beispielsweise den Zelltod verhindern und neue Gefäße sprießen lassen, um die ischämischen Bereiche zu versorgen.

Mononukleäre Zellen (MNC) sind eine noch größere Population von Stammzellen. Sowohl aus dem Knochenmark stammende MNC als auch MSC wurden unabhängig voneinander bei der Behandlung von HF eingesetzt. Ihr chemisches Verhalten wurde untersucht und unterscheidet sich von dem der anderen. MSCs haben eher eine regenerative und vaskuläre proliferative Kapazität, während MNCs eher durch die Auslösung günstiger Formen der Entzündung wirken. Diese Beobachtung ist für die SZT von größter Bedeutung, da sie darauf hindeutet, dass diese Therapie je nach Art der verwendeten Zellen unterschiedliche Reaktionen hervorrufen kann. Die Ergebnisse hängen auch davon ab, ob die Zellen von den Patienten selbst oder von einem Spender stammen (autologe oder allogene Quellen). All dies deutet darauf hin, dass es sich bei der SZT um eine komplexe und mehrdimensionale Behandlungsmethode handelt, bei der mehrere Faktoren eine Rolle bei der Bestimmung von Nutzen und Risiken spielen.

Eine 2005 veröffentlichte begrenzte randomisierte Kontrollstudie (RCT) untersuchte 20 Patienten mit ischämischer HF und einer dokumentierten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 35 % des Normalwerts. Den Patienten der Versuchsgruppe wurden Stammzellen in den subepikardialen Bereich verabreicht. Es zeigte sich ein Anstieg der LVEF von einem Vorbehandlungswert von 29,4 % des Normalwerts auf 46,1 % bei den Patienten mit ischämischer HF, die eine autologe SZT plus koronare Bypass-Transplantation (CABG) erhielten, im Gegensatz zu einem Anstieg von 30,7 % auf 37,2 % in der Kontrollgruppe, die nur eine CABG erhielt. In beiden Gruppen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Aus klinischer Sicht war dies ein bemerkenswertes Ergebnis zugunsten der SCT.

In einer Studie aus dem Jahr 2006 wurden Patienten rekrutiert, die einen akuten Myokardinfarkt (MI) erlitten hatten, der erfolgreich mit Thrombolyse oder Antikoagulation behandelt worden war. Der Einsatz von Stammzellen bei diesen Patienten führte zu einer signifikanten Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und des Wiederauftretens akuter ischämischer Ereignisse bei gleichzeitiger Erhöhung der LVEF. Die Patienten mit einer LVEF, die unter dem Medianwert lag, zeigten die größte Funktionsverbesserung. In dieser Studie wurden die Stammzellen jedoch in die Koronararterien eingebracht.

Der Grund für die Erwähnung der intrakoronaren oder subepikardialen Wege ist, dass es sich dabei um die sichereren Techniken der Stammzellverabreichung handelt. Die anderen Methoden, bei denen die Stammzellen direkt in das Myokard injiziert werden, bergen das Risiko lokaler Schäden an der Injektionsstelle und von Herzrhythmusstörungen. Diese Herzrhythmusstörungen können durch die Entzündung und Vernarbung der Injektionsstelle ausgelöst werden. Außerdem kann die Integration der transplantierten Zellen physikalische und elektrophysiologische Auswirkungen haben, die die Arrhythmogenität erhöhen. Ein weiterer erwähnenswerter Punkt ist, dass das Risiko von Herzrhythmusstörungen am stärksten mit Stammzellen aus der Skelettmuskulatur verbunden ist. Die Studie „The Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy“ (MAGIC) war eine klinische Studie, in der dieser Zusammenhang untersucht wurde. Sie ergab keine Verbesserung der LVEF durch die Verwendung von Stammzellen aus der Skelettmuskulatur. In dieser Studie wurden in der Gruppe, die mit Stammzellen behandelt wurde, im Gegensatz zu den Kontrollgruppen auch Herzrhythmusstörungen festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass Skelettmuskeln keine wirksame Quelle für Stammzellen zur Behandlung von HF sind.

Eine weitere klinische Studie aus dem Jahr 2010 mit dem Titel „The Acute and Long-term Effects of Intracoronary Stem Cell Transplantation in 191 patients with Chronic Heart Failure: the STAR-heart Study“ (Akute und langfristige Auswirkungen der intrakoronaren Stammzelltransplantation bei 191 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz: die STAR-heart-Studie) umfasste intrakoronare Injektionen von Stammzellen bei Patienten mit ischämischer HF und niedriger LVEF. Die Zellen wurden aus dem Knochenmark derselben Patienten gewonnen, denen sie auch verabreicht wurden (autolog). Eine Datenanalyse bis zu fünf Jahre nach Beginn dieser Behandlung zeigte, dass die SCT bei den behandelten Patienten zu einer Verbesserung der Funktionsklasse der New York Heart Association (NYHA) und der LVEF führte. Darüber hinaus wurde eine Abnahme der linksventrikulären Vorlast, des endsystolischen Volumens (ESV), der systolischen Wandspannung, der Infarktfläche und der Langzeitmortalität festgestellt. Es wurden nur routinemäßige verfahrensbedingte Nebenwirkungen beobachtet. Herzrhythmusstörungen traten in der Stammzellgruppe seltener auf. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse erwies sich die SZT in dieser Studie als sicher und vorteilhaft für HF-Patienten mit einem alten Herzinfarkt in der Vorgeschichte, die sich zuvor einer Revaskularisierung oder Antikoagulation unterzogen hatten. Die Studie hebt insbesondere das verbesserte Mortalitätsprofil hervor, das mit der SCT beobachtet wurde, und führt dies sowohl auf die verbesserte Herzleistung als auch auf das geringere Auftreten von Arrhythmien zurück.

In einer Studie mit dem Titel „Comparison of Allogeneic vs Autologous Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells Delivered by Transendocardial Injection in Patients with Ischemic Cardiomyopathy: the POSEIDON Randomized Trial“ wurden autologe und allogene MSCs bei ischämischen HF-Patienten verglichen, um zu ermitteln, welche Art von Spenderstammzellen zu bevorzugen ist. Beide Arten von MSZ zeigten positive Effekte in Form einer Verringerung der Infarktfläche nach einem akuten Herzinfarkt. Die Parameter der Lebensqualität verbesserten sich, vor allem in der autologen MSC-Gruppe. Eines der wichtigsten Ziele der HF-Behandlung ist die Verhinderung eines schädlichen kardialen Remodelings. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die SZT in dieser Hinsicht vorteilhaft ist und auch eine Verringerung der nachteiligen strukturellen Veränderungen des Herzens bewirkt. Bei den Markern der linksventrikulären Funktion wie der LVEF wurde jedoch keine Verbesserung festgestellt. Die Antikörperreaktion auf allogene MSZ war gering, und es kam nicht zu einer akuten Immunabstoßung. Signifikante unerwünschte Ereignisse, insbesondere Herzrhythmusstörungen, traten in der Gruppe der allogenen MSC seltener auf. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass beide Arten von MSZ bei Patienten mit Herzinsuffizienz sicher eingesetzt werden können. Darüber hinaus wird erklärt, dass das Risiko einer Immunabstoßung oder -schädigung bei der Verwendung allogener MSZ zu gering ist, um ihren klinischen Nutzen zu gefährden.

Eine der neueren Möglichkeiten, Stammzellen zu verwenden, ist die so genannte Kardiopoese. Sie besteht darin, Stammzellen Verfahren zu unterziehen, die ihr Schicksal bis zu einem gewissen Grad vorgeben, zu welcher Art von Zellen sie heranreifen werden. Die Studie „Cardiopoietic Stem Cell Therapy in Heart Failure“ (C-CURE) ist eine der ersten Studien ihrer Art, die 2013 auf der Grundlage dieses Prinzips gestartet wurde. Die Analyse nach zwei Jahren zeigte eine Verbesserung des kardiovaskulären Funktionsstatus durch die Verwendung solcher Zellen bei ischämischer HF. Zu den objektiven Ergebnissen gehörte, dass diese Behandlung die LVEF von 27,5 % des Normalwerts auf 34,5 % erhöhte. Außerdem wurde in der Stammzellgruppe ein geringeres linksventrikuläres ESV festgestellt, das sich um 24,8 ml verringerte, während in der Kontrollgruppe nur eine Verringerung um 8,8 ml zu verzeichnen war. Jegliche Unterschiede in Bezug auf schädliche kardiale Ereignisse zwischen den beiden Gruppen erwiesen sich als statistisch nicht signifikant. Andere Aspekte der Herzfunktion und der Lebensqualität wurden anhand von Messungen wie der NYHA-Funktionsklasse und Krankenhauseinweisungen bewertet. Bei all diesen Parametern zeigte sich ein Trend zur Verbesserung durch die SZT.

Die in der C-CURE-Studie hervorgehobenen positiven Aspekte gaben Anlass zu größeren Studien über diese Art der SZT. Eine der größten Studien, die auf diesem Konzept basiert, ist die Studie „Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy“ (CHART-1) aus dem Jahr 2015. Die jüngste Analyse der Ergebnisse wurde 39 Wochen nach Beginn dieser Studie durchgeführt, wobei 120 Patienten, die mit diesen Zellen behandelt wurden, und 151 Patienten, die eine Scheinbehandlung erhielten, nachbeobachtet wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Studie einige der Erkenntnisse aus der C-CURE-Studie teilt. So wurden beispielsweise in der Stammzellengruppe keine übermäßigen schädlichen Wirkungen festgestellt. Besonders hervorgehoben wird das geringere Auftreten von plötzlichen Herztodesfällen in dieser Patientengruppe. Während der 39 Wochen wurde bei Patienten mit einem linksventrikulären enddiastolischen Volumen (LVEDV) von 200-370 ml, die eine SZT erhielten, ein Trend zur Verbesserung der Herzfunktion beobachtet. Insgesamt bestätigen diese Studien, dass die SZT sicher ist und lang anhaltende Vorteile bietet. Die wichtigsten Aspekte dieser Studien sind die Verwendung moderner Technologien und die lange Nachbeobachtungszeit, die sie praktikabel machen. Die Qualität der Nachweise erhöht sich auch, wenn über einen langen Zeitraum hinweg ein gleichbleibender Nutzen festgestellt wird. Darüber hinaus können sie dazu beitragen, seltene, aber signifikante unerwünschte Ereignisse aufzuzeigen, was sehr wichtig ist, bevor die SZT zu einer weit verbreiteten Behandlungsmethode wird.

Die bisher besprochenen Studien scheinen zu unterstreichen, dass sich Stammzellen als zuverlässige Therapie erweisen, da sie sicher sind und im Vergleich zu früheren medizinischen und chirurgischen Optionen bessere Ergebnisse liefern. Andere Studien weisen jedoch darauf hin, dass das Ansprechen auf eine SZT von Patient zu Patient unterschiedlich sein kann und die Ergebnisse neutral oder uneinheitlich sind. In der Mehrzahl der Studien wurden autologe Stammzellen verwendet. Bei vielen Patienten mit HF gab es jedoch keine verwertbaren Stammzellenpopulationen. Diese Ergebnisse werfen Fragen zu den Schwierigkeiten bei der Vorhersage der Prognose nach einer SZT auf. Sie betonen auch, wie wichtig es ist, die Quellen von Stammzellen zu untersuchen, sie zu vergleichen, um herauszufinden, welche besser ist, und die Methoden ihrer Gewinnung zu erforschen.

Eine im August 2015 durchgeführte „Phase II Dose-Escalation Study of Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Patients with Ischemic or Nonischemic Heart Failure“ (Phase-II-Dosis-Eskalationsstudie von allogenen mesenchymalen Vorläuferzellen bei Patienten mit ischämischer oder nicht-ischämischer Herzinsuffizienz) untersuchte die Dosis-Wirkungs-Aspekte von MSCs und bildete drei Gruppen mit jeweils 20 Patienten. Fünfzehn Patienten in jeder Gruppe erhielten eine der drei ausgewählten Dosen (25, 75 oder 150 Millionen Zellen) von MSZ. Die übrigen fünf Patienten unterzogen sich einem Scheinverfahren. Die in dieser Studie verwendeten MSZ wurden durch immunologische Selektionsverfahren aufbereitet. Mit diesem Selektionsverfahren sollte untersucht werden, ob sich Immunreaktionen auf die SZT auswirken, und es sollte das immunologische Sicherheitsprofil der MSZ ermittelt werden. Die Zellen wurden den Patienten durch transendokardiale Injektionen verabreicht. Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen die positiven Auswirkungen der SZT auf die Verhinderung schwerwiegender unerwünschter kardialer Ereignisse wie Tod aus kardialer Ursache, akutes Koronarsyndrom oder Notwendigkeit einer Revaskularisierung. Unerwünschte kardiale Ereignisse wurden bei 22 % der Patienten, die MSC erhielten, und bei 33 % der Kontrollgruppe beobachtet. HF-assoziierte kardiale Ereignisse waren in allen drei Dosis-Kohorten geringer.

Antikörper mit Spender-Antigen-Spezifität wurden bei 11 % der mit Stammzellen behandelten Patienten gefunden, verursachten aber keine nennenswerten unerwünschten Wirkungen. Die geringe Stichprobengröße und die vorherrschende ischämische Herzerkrankung in den Patientengruppen waren Einschränkungen dieser Studie. Frühere Studien hatten sich auf die regenerativen Aspekte der SZT konzentriert. Diese Studie legt jedoch mehr Gewicht auf die parakrinen Effekte. Dies untermauert den modernen Ansatz der SZT, dass diese Zellen nicht nur nützlich sind, weil sie das abgestorbene oder geschädigte Gewebe ersetzen, sondern auch die Funktion des überlebenden Gewebes verbessern, schädliche Umbildungen verringern und die Sekretion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren anregen. All diese Effekte tragen zu der klinischen Verbesserung bei, die bei den behandelten Patienten zu beobachten ist.

Das Endothel bildet eine einschichtige, schuppenartige Epithelauskleidung der Gefäßwände. Es bildet eine mechanische und ladungstechnische Barriere zwischen intravaskulären und interstitiellen Kompartimenten. Außerdem produziert es verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren, die die Kalibrierung der Gefäße, die Blutgerinnung usw. beeinflussen. Eine endotheliale Dysfunktion bildet die pathophysiologische Grundlage für viele Krankheiten. Dazu gehören Atherosklerose, Diabetes mellitus und Komplikationen. Einige physische Merkmale von HF werden auch auf gestörte Endothelfunktionen zurückgeführt, die zu einer Erhöhung des Widerstands der peripheren Gefäße führen, d. h. zu einer Erhöhung der Nachlast für ein versagendes Herz. Das Endothel beherbergt auch einige linienspezifische Vorläuferzellen, die der Regeneration dienen können. MSCs haben sich auch in dieser Hinsicht als nützlich erwiesen. Es hat sich gezeigt, dass sie der endothelialen Dysfunktion entgegenwirken, indem sie schädliche Entzündungsprozesse hemmen. Sie hemmen die Narbenbildung und fördern die Neubildung von Gefäßen in kranken und geschädigten Bereichen. Es wurde vermutet, dass endotheliale Vorläuferzellen (EPC) durch MSZ zur Proliferation angeregt werden können und dazu beitragen, der endothelialen Dysfunktion entgegenzuwirken.

In einer klinischen Studie mit dem Titel „Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Restore Endothelial Function in Heart Failure by Stimulating Endothelial Progenitor Cells“ wurde dieser Zusammenhang untersucht. Es zeigte sich, dass die Zahl der endothelialen Vorläuferzellen bei Patienten mit HF im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen deutlich reduziert war. Die Anzahl der EPC betrug 4 (± 3) koloniebildende Einheiten (KBE) bei HF-Patienten, aber 25 (± 16) KBE bei gesunden Kontrollpersonen, was einen p-Wert von weniger als 0,0001 ergab. In dieser Studie wurde beobachtet, dass allogene MSZ diese EPZ-Zahl nach drei Monaten noch erhöhten. Die SZT war auch mit niedrigeren Spiegeln des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) verbunden als autologe Stammzellen (P = 0,0012). Auf der Grundlage dieser Ergebnisse bestätigt diese Studie mit Zuversicht die vorteilhaften Auswirkungen allogener MSZ auf Endothelzellen, obwohl die Stichprobengröße und das Matching begrenzt sind.

Eine der unvermeidlichen Einschränkungen der SZT besteht darin, dass MSZ aufgrund der Alterung voraussichtlich an Wirksamkeit verlieren. Studien schlagen vor, diese Einschränkung zu überwinden, indem Stammzellen allogen von gesunden Spendern gewonnen werden, anstatt autologe Zellen von HF-Patienten zu entnehmen, die möglicherweise alt sind und zusätzliche Komorbiditäten haben.

In der Studie „Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Severe Ischemic Heart Failure: A Randomized Placebo-controlled Trial (MSC-HF trial)“, die 2015 in Europa durchgeführt wurde, wurden autologe Stammzellen aus dem Knochenmark bei Patienten mit ischämischer HF eingesetzt. Etwa 55 % der Patienten erreichten den primären Wirksamkeits-Checkpoint nach sechs Monaten. Die linksventrikuläre ESV wurde mit 7.6 mL niedriger mit einem p-Wert von 0,001 in der Stammzellgruppe im Vergleich zu den Kontrollen. Die SZT zeigte auch einen Anstieg der LVEF um 6,2 % (p < 0,0001), des Schlagvolumens um 18,4 ml (p < 0,0001) und der Myokardmasse um 5,7 g (p = 0,001). Diese Parameter spiegeln nachweislich den Zustand der Herzfunktion wider, und jede Verbesserung dieser Werte lässt auf einen langfristigen Überlebensvorteil bei HF-Patienten schließen. In der MSC-HF-Studie wurden einige der gleichen Surrogatmessungen zur sekundären Beurteilung der Wirksamkeit verwendet wie in der C-CURE-Studie (z. B. die NYHA-Funktionsklasse), und es wurde festgestellt, dass sie zwischen der Behandlungsgruppe und den Kontrollen vergleichbar waren. Die unerwünschten Wirkungen der SCT wurden in dieser Studie als vernachlässigbar eingestuft. Außerdem mussten weniger Patienten in der SCT-Gruppe wegen einer Verschlechterung der Angina-Symptome ins Krankenhaus eingeliefert werden.

Bei behandlungsresistenter Angina wurde in einer früheren Studie aus dem Jahr 2013 eine ähnliche Verbesserung festgestellt. Die Ergebnisse zeigten signifikante Auswirkungen der Dosierung der Stammzellen, wobei die maximale Verbesserung mit der verwendeten Höchstdosis einherging. Obwohl die patentierten Katheterinjektionen bisher als sicher galten, traten in dieser Studie zwei signifikante unerwünschte Ereignisse auf.

Eine Phase-3-RCT mit dem Titel „The Effect of Intracoronary Infusion of Bone Marrow-derived Mononuclear Cells on All-cause Mortality in Acute Myocardial Infarction: Rationale und Design der BAMI-Studie“ ist auf internationaler Ebene eingeleitet worden. Die Ergebnisse dieser RCT deuten darauf hin, dass bei Patienten mit niedrigem LVEF (kleiner oder gleich 45 %), die zuvor erfolgreich einer Reperfusion nach akutem Myokardinfarkt unterzogen worden waren, die Sterblichkeit nach der Behandlung mit autologen MNCs aus dem Knochenmark im Vergleich zu den Patienten, die nur eine medizinische Standardbehandlung erhielten, zurückging. Es zeigt sich, dass dies eines der ähnlichen Ergebnisse in einer Reihe von klinischen Studien ist, die eine statistisch signifikante Verbesserung der LVEF und eine geringere Sterblichkeit mit SCT zeigen, und diese Evidenz scheint sich in den neueren Studien zu verstärken.

In einer anderen RCT wurden die Patienten, die linksventrikuläre Unterstützungsgeräte trugen, vorübergehend abgesetzt und mit SCT behandelt, um festzustellen, wie diese Patienten auf diese Therapie ansprachen. Bei der Nachbeobachtung nach einem Jahr konnte bei diesen Patienten kein Nutzen festgestellt werden. Dies deutet auf zwei Dinge hin:

1) Die SZT ist möglicherweise nicht in der Lage, in Situationen, in denen eine akutere Behandlungsoption benötigt wird, Vorteile zu bieten.

2) Die SZT ist kein absoluter Ersatz für mechanische oder chirurgische Verfahren bei Patienten, die bereits auf letztere Behandlungen ansprechen.

Ein deutscher Übersichtsartikel aus dem Jahr 2012 legt nahe, dass klinische Studien der Phasen 1 und 2 zur stammzellbasierten Behandlung von HF ihre Sicherheit und Wirksamkeit nachweisen konnten. Es sind jedoch weitere multizentrische Phase-3-Studien erforderlich, bevor weitere Schlussfolgerungen darüber gezogen werden können, welcher Stammzellentyp am nützlichsten ist und in welchem Stadium der HF sie eingesetzt werden sollten, um am wirksamsten zu sein.

Die meisten der von uns besprochenen klinischen Studien scheinen sich auf HF aufgrund ischämischer Ursachen zu konzentrieren. Die nicht-ischämische HF ist jedoch nicht von den Vorteilen der SCT ausgenommen. In einem erst 2015 veröffentlichten Übersichtsartikel wurden Belege dafür gesammelt, dass die Verwendung von CD-34+-Stammzellen bei nicht-ischämischer HF ebenfalls die Herzfunktion und die Symptome verbessert. In dieser Übersichtsarbeit heißt es weiter, dass bei ischämischer HF die aus der Kardiosphäre gewonnenen Zellen die Menge an Narben verringern, die Menge an funktionierendem Gewebe erhöhen und die Wanddicke des Herzmuskels vergrößern. Er erklärt, dass MSZ bei HF unabhängig von ihrer allogenen oder autologen Quelle nützlich sind. Der Artikel weist jedoch auch darauf hin, dass es möglicherweise nicht möglich ist, für Patienten mit verschiedenen Ursachen von HF das gleiche Stammzellregime festzulegen, da die Variabilität des Krankheitsspektrums zu widersprüchlichen Beobachtungen geführt hat. Daher wird in diesem Artikel auf die Notwendigkeit personalisierter Behandlungsschemata hingewiesen.