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HINTERGRUND

Das Down-Syndrom (DS) ist eine klinische Entität, die seit etwa 150 Jahren bekannt ist (1), 100 Jahre später mit der Trisomie 21 korreliert wurde (2), die häufigste autosomale Aneuploidie beim Menschen darstellt und auch die häufigste Ursache für geistige Behinderung ist (3).

Die hohe Variabilität des Phänotyps ist das Kennzeichen des klinischen Bildes von DS, nicht jeder Patient hat die gleichen Probleme oder Begleiterkrankungen.

Die Inzidenz des Down-Syndroms liegt je nach Population zwischen 1 zu 650 und 1 zu 1000 Lebendgeburten (4).

Genetischer Fortschritt

Die genetische Grundlage für DS ist Trisomie 21: das Vorhandensein von drei Chromosomen 21 im Genom anstelle von zwei, wie es normal ist. Das Chromosom 21 ist das kleinste menschliche Chromosom und enthält 200 bis 300 Gene. Die Analyse des Chromosoms ergab 127 bekannte Gene, 98 vorhergesagte Gene und 59 Pseudogene (5).

Down-Syndrom-Patienten haben eine erhöhte Dosierung oder Kopienzahl von Genen auf Chromosom 21. Die betroffenen Gene sind normal und ihre Genprodukte sind ebenfalls normal. Die genetische Anomalie besteht in der Produktion erhöhter Mengen von Produkten der Gene auf Chromosom 21, die in Zellen und Geweben von DS-Patienten überexprimiert werden und phänotipische Anomalien aufweisen (6). Da die Hälfte aller DS-Patienten ein normales Herz hat, deutet dieser Aspekt darauf hin, dass genetische Modifikatoren mit dosierungssensitiven Genen auf Chromosom 21 interagieren, um zu einer angeborenen Herzerkrankung (KHK) zu führen (7).

Trisomie für funktionelle nicht-proteinkodierende DNA-Elemente könnte an einigen der abnormalen Phänotypen beteiligt sein.

Diagnostische Möglichkeiten

Pränatale Tests

Bei Schwangerschaften wird das hohe Risiko für DS durch die Analyse fetaler Proben nach invasiver Chorionzottenbiopsie (CVS) und Fruchtwasseruntersuchung sowie durch die Anwendung von Labortechniken wie der konventionellen zytogenetischen Analyse (Karyotyp) bewertet, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), Quantitative Fluoreszenz-Polymerase-Kettenreaktion (QF-PCR), Multiplex Ligation Probe Assay (MLPA) und Array Comparative Genomic Hybridization (CGH), die häufig für die pränatale Diagnose von DS eingesetzt werden und jeweils ihre Vor- und Nachteile haben. Es gibt auch eine nicht-invasive Technik zum Nachweis von Trisomie 21 durch Next Generation Sequencing (NGS) Technologie, die als nicht-invasive pränatale Diagnose (NIPD) bekannt ist. Das Verfahren basiert auf der Analyse von extrahierter zellfreier fetaler DNA aus mütterlichen Plasmaproben.

Postnatale Tests

Konstant wird ein konventioneller Karyotyp aus peripherem Blut durchgeführt, um die Diagnose bei allen Patienten mit Verdacht auf Down-Syndrom zu bestätigen.

Zytogenetik

Das Down-Syndrom wird durch eine Trisomie von Chromosom 21 verursacht. Im Wesentlichen gibt es drei zytogenetische Formen des DS:

1. Freie Trisomie 21 bedeutet, dass in allen Zellen ein zusätzliches Chromosom 21 vorhanden ist (8).

2. Mosaische Trisomie 21 bedeutet, dass es zwei Zelllinien gibt, eine mit der normalen Anzahl von Chromosomen und eine andere mit einer zusätzlichen Anzahl von Chromosomen 21 (9). Der Mechanismus des Auftretens besteht in einem Fehler oder einer Fehlteilung nach der Befruchtung während der Zellteilung.

3. Robertsonsche Translokation Trisomie 21 tritt nur in 2-4% der Fälle auf (10). Der lange Arm des Chromosoms 21 wird an ein anderes Chromosom, in der Regel ein Akrosom, angehängt, hauptsächlich an das Chromosom 14 (11).

Rund 90 % der freien Trisomie 21 ist auf einen mütterlichen meiotischen Fehler zurückzuführen (13, 14) und nur ein kleiner Teil ist auf väterliche Fehler zurückzuführen (15).

Die Mosaik-Trisomie 21 tritt postzygotisch aufgrund einer Fehlsegregation von Homologen oder einer Anaphasenverzögerung auf (16).

Robertsonsche Translokations-Trisomie 21. Es gibt zwei Formen der Robertsonschen Translokation DS: familiär und de novo. Bei der familiären Form ist ein Elternteil Träger einer Translokation und kann diese Translokation in unausgeglichener Form an das Kind weitergeben, während bei den de novo-Fällen die Eltern einen normalen Karyotyp haben und das abnorme Chromosom als spontanes Ereignis in der mütterlichen Meiose I aus einer Chromatidentranslokation entsteht (17).

4. Andere Formen der Trisomie 21

a) Eine terminale Umlagerung des Chromosoms 21 um die telomere Region (18), wobei das endgültige Chromosom zwei Zentromere und Satelliten an beiden Enden aufweist.

b) Als Bestandteil einer doppelten Aneuploidie (zum Beispiel 48,XYY,+21 oder 46,X,+21) (19, 20).

Molekulare Aspekte

Um DS zu verstehen, ist es entscheidend, den genomischen Inhalt von Chromosom 21 zu kennen und zu verstehen, wie die Expression dieser Gene durch das zusätzliche Chromosom 21 verändert wird. Viele Studien wurden durchgeführt, um eine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp bei DS zu ermitteln.

Die Duplikation einer bestimmten Region von Chromosom 21 könnte für die Hauptmerkmale von DS verantwortlich sein. Es wurde eine kritische Region vorgeschlagen (21), nämlich die Down Syndrome Critical Region (DSCR), die mit einer proximalen Grenze zwischen den Markern D21S17 (35 892 kb) und D21S55 (38 012 kb) und einer distalen Grenze bei MX1 (41 720 kb) definiert wurde (22). Molekulare Studien an seltenen Individuen mit KHK und partiellen Duplikationen von Chromosom 21 ergaben das Kandidatengen DSCAM, das im Herzen während der Herzentwicklung exprimiert wird (23). Die Anwendung der Technik der vergleichenden genomischen Array-Hybridisierung bei der Analyse von Patienten mit Anomalien von Chromosom 21, partieller Trisomie 21 und partieller Monosomie 21 deutete darauf hin, dass es mehrere Regionen gibt, die für alle Aspekte des Down-Syndrom-Phänotyps verantwortlich sind (24). Die Zuordnung von Phänotypen zu bestimmten Regionen des Chromosoms 21 ermöglicht es, die Gene (oder kleine Regionen) zu identifizieren, die zu den phänotypischen Merkmalen von DS beitragen, und so die Pathogenese von DS zu verstehen (24).

Die Grundlagenforschung zu DS wird nun durch den Einsatz neuer Genomtechnologien rasch beschleunigt. Weitere zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Kandidatenregionen für bestimmte Phänotypen einzuschränken.

Genetische Beratung beim Down-Syndrom

Die zytogenetische Untersuchung aller Personen, bei denen ein Verdacht auf DS besteht, ist sehr wichtig, um eine genaue Diagnose zu stellen, und sie ist unerlässlich, um das Wiederholungsrisiko des Syndroms in künftigen Generationen zu bestimmen.

Freie Trisomie 21 tritt typischerweise als sporadisches Ereignis auf, und Wiederholungen sind selten. Wenn es ein Rezidiv gibt, sind die Hypothesen: gonadaler Mosaizismus, eine elterliche Prädisposition zur Nicht-Disjunktion, die Wirkung endogener Faktoren und Umweltexpositionen und auch der Zufall (8).

Mosaik-Trisomie 21. Zwei verschiedene Mechanismen wurden für die Entstehung des Mosaizismus beschrieben: der eine ist ein mitotischer Fehler in einer normalen, euploiden Zygote, der zu einem Mosaik-Embryo mit einem 46/47,+21-Karyotyp führt, wobei die 45,-21-Zelllinie nicht lebensfähig ist, und der andere ist eine Nicht-Disjunktion in der elterlichen Gametogenese, gefolgt von einer frühen postzygotischen Fehlverteilung des Chromosoms 21 („tri – somy rescue“). Ein signifikanter Anteil der Mosaik-Eltern war als Trisomiker gezeugt worden (25, 26).

Robertsonsche Translokation Trisomie 21

Wenn ein Fall mit DS auf eine Translokation zurückzuführen ist, wird immer eine Karyotyp-Analyse beider Elternteile empfohlen. Robertsonsche Translokationen bergen Reproduktionsrisiken, die von den betroffenen Chromosomen und dem Geschlecht des Trägers in der Familie abhängen. Wenn kein Elternteil eine Robertsonsche Translokation trägt, ist das DS-Wiederholungsrisiko gering, ähnlich wie bei einer freien Trisomie 21. Ein fortgeschrittenes Alter der Mutter ist als Risikofaktor für DS bekannt (27).

Das Ersttrimester-Screening in der Schwangerschaft durch eine Kombination von fetaler Echographie (Nackentransparenz) und biochemischem Serum-Screening der Mutter (freies-β-humanes Choriongonadotropin und schwangerschaftsassoziiertes Plasmaprotein-A) kann etwa 90% der Feten mit Trisomie 21 und anderen größeren Aneuploidien bei einer falsch-positiven Rate von 5% identifizieren (28).

Die Beurteilung der fetalen Nackentransparenz (NT) in Kombination mit dem Screening auf angeborene Herzfehler kann viele schwere Herzfehler im ersten Trimester vorhersagen (29).

Angeborene Herzkrankheiten und Down-Syndrom

Allgemeine Informationen

Der erste Bericht über einen Zusammenhang zwischen DS und Herzfehlbildungen stammt aus dem Jahr 1894 (30), und die erste Korrelation zwischen atrioventrikulären Septumdefekten (AVSD) und DS wurde fast 25 Jahre später vorgeschlagen (31).

Ungefähr die Hälfte der Patienten mit DS hat eine KHK (32, 33), eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität (34), und das Spektrum der KHK-Muster ist sehr unterschiedlich und umfasst alle strukturellen Anomalien des Herzens und der großen Gefäße. Atrioventrikuläre Septumdefekte sind die am häufigsten gefundenen Defekte. Etwa die Hälfte der AVSDs tritt bei Patienten mit DS auf (35). Obwohl Trisomie 21 ein Risikofaktor für KHK ist, ist sie keine hinreichende Bedingung (etwa 40-60 % der Menschen mit Trisomie 21 haben keine KHK), so dass es wichtig ist, Anfälligkeitsgene zu identifizieren.

Embriologie

Atrioventrikuläre Septumdefekte stellen ein Spektrum von Herzfehlbildungen dar, das drei Subtypen umfasst: inkomplette AVSD, Übergangs-AVSD und vollständige AVSD (36, 37). Inkomplette AVSDs sind durch das Vorhandensein unterschiedlicher Mitral- und Trikuspidalanuli bzw. linker und rechter Valvenöffnungen gekennzeichnet. Bei transitorischen AVSDs führt die Fusion der vorderen und hinteren Überbrückungsflügel zu einem einzigen Valvarkanal. Vollständige AVSDs sind durch das Vorhandensein einer einzigen, gemeinsamen AV-Klappenöffnung gekennzeichnet (36, 37). Komplette AVSDs können auch nach dem Rastelli-Klassifikationssystem eingeteilt werden, das auf der Morphologie, dem Grad der Überbrückung und den Sehnenansätzen des oberen Segels basiert (38).

Diese Defekte entstehen durch eine abnormale Entwicklung der Endokardkissen und führen zu einer partiellen, intermediären oder kompletten AVSD. Die Septumbildung beginnt am Ende der vierten Woche des fetalen Lebens, wenn die atrioventrikulären Endokardkissen an den oberen und unteren Grenzen des Atrioventrikularkanals erscheinen. Außerdem erscheinen die beiden lateralen atrioventrikulären Kissen am rechten und linken Rand des Kanals. Ein Defekt in der Fusion der superioren und inferioren Kissen führt zu einem persistierenden Atrioventrikularkanal und damit zu einer AVSD (39).

Die Kenntnis der Gene, die für die einzelnen Schritte der kardialen Morphogenese verantwortlich sind, könnte dazu beitragen, all diese Aspekte der embryologischen Rahmenbedingungen besser zu definieren.

Epidemiologie

Es gibt große Unterschiede zwischen den geografischen Regionen. In den westeuropäischen Ländern und den USA war der Endokardkissendefekt (43 %), der zu einem AVSD/AV-Kanaldefekt führt, die häufigste Herzanomalie, gefolgt von einem Ventrikelseptumdefekt (VSD) (32 %), einem sekundären Vorhofseptumdefekt (10 %), einer Fallot-Tetralogie (6 %) und einem isolierten offenen Ductus arteriosus (PDA) (4 %) (32, 40). In Asien ist der isolierte VSD Berichten zufolge der häufigste Herzfehler (40 %) (41, 42). Eine Studie aus Korea zeigte, dass der Vorhofseptumdefekt mit 30,5 % der DS der häufigste Defekt war, gefolgt von Ventrikelseptumdefekt (19,3 %), Ductus arteriosus (17,5 %) und Atrioventrikulärem Septumdefekt (9,4 %) (43). Der secundum-Typ des ASD war die häufigste kardiale Läsion in Lateinamerika (44, 45). In Libyen war die häufigste isolierte Herzläsion der Vorhofseptumdefekt (ASD), der bei 23 % der Patienten gefunden wurde (46).

Genetik

Das Auftreten von KHK oder die Art des Defekts korreliert kaum mit der Chromosom-21-Anomalie selbst. Drei Kopien von Chromosom 21 erhöhen das Risiko für KHK, aber Trisomie 21 allein reicht nicht aus, um KHK zu verursachen. Zusätzliche genetische Variationen und/oder Umweltfaktoren könnten zu dem KHK-Risiko beitragen (47). Für die Anfälligkeit für verschiedene KHK und insbesondere für die AVSD (die nicht mit DS zusammenhängt) wurden auch Gene identifiziert, die nicht zum Chromosom 21 gehören (48). Atrioventrikuläre Septumdefekte und das CRELD1-Gen wurden im Zusammenhang mit DS in Verbindung gebracht, wobei Mutationen in diesem Gen zur Pathogenese von AVSD beitragen (49). Atrioventrikuläre Septumdefekte (AVSD) treten als klinische Defekte bei verschiedenen Syndromen, autosomal-dominanten Defekten und sporadisch auftretenden Fehlbildungen auf (50). Außerdem wurden Mutationen des GATA4-Gens in Familien mit kardialen Fehlbildungen gefunden, zu denen auch AVSD gehörten (51).

In einer anderen Studie wurden bei Personen mit DS und komplettem AVSD potenziell schädliche Varianten in sechs Genen identifiziert: COL6A1, COL6A2, CRELD1 (bereits bekannt), FBLN, FRZB, GATA5, die am VGFA-Signalweg beteiligt sind (52).

Die nächsten Entwicklungsstudien und die neuen Technologien werden die genaue Wirkungsweise identifizieren, indem sie die Verbindung zwischen der Genomvariabilität und der phänotypischen Variabilität herstellen

Danksagungen: Der Autor dankt dem Team der Abteilung für Genetik des Alessandrescu-Rusescu INSMC Bukarest für die kontinuierliche Unterstützung im zytogenetischen Labor und für die Bereitstellung der Karyogrammbilder.

Interessenkonflikte: keine angegeben