PMC

ZÁKLADNÍ ÚDAJE

Downův syndrom (DS) je klinická jednotka známá přibližně 150 let (1), o 100 let později korelovaná s trizomií 21 (2), představuje nejčastější lidskou autozomální aneuploidii a také nejčastější příčinu mentálního postižení (3).

Vysoká variabilita fenotypu je charakteristickým znakem klinického obrazu DS, ne každý pacient má stejné problémy nebo přidružené stavy.

Incidence Downova syndromu se pohybuje v závislosti na populaci od 1 z 650 do 1 z 1000 živě narozených dětí (4).

Genetický pokrok

Genetickým základem DS je trizomie 21: přítomnost v genomu tří chromozomů 21 místo dvou, jak je to normální. Chromozom 21 je nejmenší lidský chromozom a obsahuje 200 až 300 genů. Analýza tohoto chromozomu odhalila 127 známých genů, 98 předpokládaných genů a 59 pseudogenů (5).

Pacienti s Downovým syndromem mají zvýšenou dávku nebo počet kopií genů na 21. chromozomu. Příslušné geny jsou normální a normální jsou i jejich genové produkty. Genetická abnormalita spočívá v produkci zvýšeného množství produktů genů na chromozomu 21, které byly v buňkách a tkáních pacientů s DS nadměrně exprimovány a vykazují fenotipické abnormality (6). Vzhledem k tomu, že polovina pacientů s DS má normální srdce, tento aspekt naznačuje, že genetické modifikátory interagují s geny na chromozomu 21 citlivými na dávkování a vedou k vrozené srdeční vadě (CHD) (7).

Na některých abnormálních fenotypech by se mohly podílet trizomie funkčních neprotein-kódujících elementů DNA.

Diagnostické možnosti

Prenatální testování

U těhotenství se vysoké riziko DS hodnotí analýzou vzorku plodu po invazivním odběru choriových klků (CVS) a amniocentéze a použitím laboratorních technik, jako je konvenční cytogenetická analýza (karyotyp), Fluorescence in Situ Hybridization (FISH), Quantitative Fluorescence-Polymerase Chain Reaction (QF-PCR), Multiplex Ligation Probe Assay (MLPA) a array Comparative Genomic Hybridization (CGH), což jsou běžné techniky používané pro prenatální diagnostiku DS a každá z nich má své výhody a nevýhody. Existuje také neinvazivní technika detekce trizomie 21 pomocí technologie sekvenování nové generace (NGS), známá jako neinvazivní prenatální diagnostika (NIPD). Tento postup je založen na analýze extrahované bezbuněčné screeningové DNA plodu ze vzorků mateřské plazmy.

Postnatální testování

K potvrzení diagnózy se u všech pacientů s podezřením na Downův syndrom provádí konstantně konvenční karyotyp z periferní krve.

Cytogenetika

Downův syndrom je způsoben trizomií chromozomu 21. V případě, že se jedná o trizomii chromozomu 21, je možné, že se tato diagnóza potvrdí. Existují hlavně tři cytogenetické formy DS:

1. Volná trizomie 21 spočívá v tom, že ve všech buňkách je přídatný chromozom 21 (8).

2. Mozaiková trizomie 21 znamená, že existují dvě buněčné linie, jedna s normálním počtem chromozomů a druhá s nadbytečným počtem chromozomů 21 (9). Mechanismus vzniku spočívá v chybě nebo chybném dělení po oplodnění při dělení buněk.

3. Robertsonská translokace Trisomie 21 se vyskytuje pouze ve 2-4 % případů (10). Dlouhé raménko chromozomu 21 je připojeno k jinému chromozomu, zpravidla akrozomu, hlavně k chromozomu 14 (11).

Přibližně 90 % volných trizomií 21 je způsobeno meiotickou chybou matky (13, 14) a pouze malá část je způsobena chybou otce (15).

Mozaiková trizomie 21 vzniká postzygoticky v důsledku malsegregace homologů nebo anafázového zpoždění (16).

Robertsonova translokační trizomie 21. Existují dvě formy Robertsonovy translokační DS: familiární a de novo. V případě familiární formy je rodič nositelem translokace, což může vést k přenosu této translokace v nebalancované formě na dítě, zatímco v případě de novo případů mají rodiče normální karyotyp a abnormální chromozom vzniká jako spontánní událost v mateřské meióze I z chromatidové translokace (17).

4. V případě familiární formy je rodič nositelem translokace v nebalancované formě. Další formy trizomie 21

a) Terminální přestavba chromozomu 21 v okolí telomerické oblasti (18), výsledný chromozom má dvě centromery a satelity na obou koncích.

b) Jako součást dvojité aneuploidie (například 48,XYY,+21 nebo 46,X,+21) (19, 20).

Molekulární aspekty

Pro pochopení DS je zásadní znát genomický obsah chromozomu 21 a porozumět tomu, jak je exprese těchto genů pozměněna dodatečným chromozomem 21. V případě, že se jedná o genomický obsah chromozomu 21, je třeba znát jeho genomický obsah. Bylo provedeno mnoho studií s cílem zjistit souvislost mezi genotypem a fenotypem u DS.

Duplikace specifické oblasti chromozomu 21 by mohla být zodpovědná za hlavní rysy DS. Byla navržena kritická oblast (21), a to kritická oblast Downova syndromu (DSCR), která byla definována proximální hranicí mezi markery D21S17 (35 892 kb) a D21S55 (38 012 kb) a distální hranicí na MX1 (41 720 kb) (22). Molekulární studie vzácných jedinců s CHD a částečnými duplikacemi chromozomu 21 stanovily kandidátní gen DSCAM, který je exprimován v srdci během vývoje srdce (23). Použitím techniky array komparativní genomové hybridizace k ana lizaci pacientů s anomáliemi chromozomu 21, částečnou trizomií 21 a částečnou monozomií 21 výsledky naznačily, že existuje více oblastí odpovědných za všechny aspekty fenotypu Downova syndromu (24). Mapování fenotypů na specifické oblasti chromozomu 21 umožňuje určit, které geny (nebo malé oblasti) přispívají k fenotypovým rysům DS, a tím pochopit patogenezi DS (24).

Základní výzkum DS se v současnosti rychle zrychluje s využitím nových genomických technologií. Je zapotřebí dalších doplňujících studií, aby se zmenšily kandidátské oblasti pro určité fenotypy.

Genetické poradenství u Downova syndromu

Cytogenetické vyšetření všech jedinců s podezřením na DS je velmi důležité pro stanovení přesné diagnózy a je povinné pro určení rizika rekurence syndromu v budoucích generacích.

Volná trizomie 21 se obvykle vyskytuje jako sporadická událost a rekurence jsou vzácné. Pokud k rekurenci dojde, existují tyto hypotézy: gonadální mozaika, rodičovská predispozice k nedisjunkci, vliv endogenních faktorů a expozice prostředí a také náhoda (8).

Mozaiková trizomie 21. Byly popsány dva různé mechanismy vzniku mozaicismu: jedním je mitotická chyba u normální, euploidní zygoty, jejímž výsledkem je mozaikové embryo s karyotypem 46/47,+21, přičemž buněčná linie 45,-21 je neživotaschopná, a druhým je nondisjunkce v rodičovské gametogenezi následovaná časnou postzygotickou malsegregací chromozomu 21 („tri – somy rescue“). Značná část mozaikových rodičů byla počata jako trisomie (25, 26).

Robertsonova translokace trisomie 21

Vždy se doporučuje analýza karyotypu obou rodičů, pokud je případ s DS způsoben translokací. Robertsonské translokace s sebou nesou reprodukční rizika, která jsou závislá na dotčených chromozomech a pohlaví přenašeče z rodiny. Pokud ani jeden z rodičů není nositelem robertsonovské translokace, je riziko recidivy DS nízké, podobně jako u volné trizomie 21. Bylo zjištěno, že pokročilý věk matky je rizikovým faktorem spojeným s DS (27).

Screening v prvním trimestru těhotenství kombinací fetální echografie (nuchální translucence) a biochemického prenatálního screeningu mateřského séra (volný-β-humánní choriový gonadotropin a s těhotenstvím spojený plazmatický protein-A) může identifikovat přibližně 90 % plodů s trizomií 21 a dalšími velkými aneuploidiemi při 5 % falešně pozitivních výsledků (28).

Vyšetření nuchální translucence (NT) plodu v kombinaci se screeningem vrozených srdečních vad může předpovědět mnoho závažných srdečních vad v prvním trimestru (29).

Vrozené srdeční vady a Downův syndrom

Všeobecné informace

První zpráva o souvislosti mezi DS a srdeční vadou pochází z roku 1894 (30) a první korelace mezi defekty atrioventrikulárního septa (AVSD) a DS byla naznačena téměř o 25 let později (31).

Přibližně polovina pacientů s DS má CHD (32, 33), která je jednou z hlavních příčin morbidity a mortality (34), a spektrum obrazu CHD je velmi rozmanité a zahrnuje jakoukoli strukturální abnormalitu srdce a velkých cév. Nejčastěji se vyskytují defekty atrioventrikulárního septa. Přibližně polovina AVSD se vyskytuje u pacientů s DS (35). Ačkoli je trizomie 21 rizikovým faktorem pro CHD, není dostatečnou podmínkou (přibližně 40-60 % osob s trizomií 21 nemá CHD), proto je důležité identifikovat geny náchylnosti.

Embriologie

Atrioventrikulární defekty septa představují spektrum srdečních malformací zahrnující tři podtypy: neúplný AVSD, přechodný AVSD a úplný AVSD (36, 37). Neúplné AVSD jsou charakterizovány přítomností odlišných mitrálních a trikuspidálních anulů nebo levého a pravého chlopenního ústí. U přechodné AVSD dochází ke splynutí předního a zadního přemosťujícího lístku, což má za následek vznik jediného chlopenního prstence. Kompletní AVSD jsou charakterizovány přítomností jediného společného AV chlopenního ústí (36, 37). Kompletní AVSD lze také klasifikovat podle Rastelliho klasifikačního systému, který je založen na morfologii, stupni přemostění a chordálních úponů horního lístku (38).

Tyto vady vznikají abnormálním vývojem endokardiálních polštářů, čímž vzniká částečná, střední nebo kompletní AVSD. Tvorba sept začíná na konci čtvrtého týdne života plodu, kdy se na horní a dolní hranici atrioventrikulárního kanálu objevují endokardiální polštáře. Kromě toho se objeví dva laterální atrioventrikulární polštáře na pravém a levém okraji kanálu. Jedná se o defekt ve splynutí horního a dolního polštáře, který má za následek perzistující atrioventrikulární kanál, a tedy AVSD (39).

Poznání genů odpovědných za jednotlivé kroky srdeční morfogeneze je nezbytné, mohlo by pomoci lépe definovat všechny tyto aspekty embryologického rámce.

Epidemiologie

Mezi geografickými oblastmi existují významné rozdíly. V západoevropských zemích a v USA byl hlavní srdeční abnormalitou defekt endokardiálního polštáře (43 %), jehož výsledkem je AVSD/defekt AV kanálu, následovaný defektem komorového septa (VSD) (32 %), sekundárním defektem síňového septa (10 %), Fallotovou tetralogií (6 %) a izolovaným patentním ductus arteriousus (PDA) (4 %) (32, 40). V Asii se jako nejčastější srdeční vada uvádí izolovaný VSD (40 %) (41, 42). Jedna studie z Koreje ukázala, že nejčastější vadou představující 30,5 % DS byl defekt síňového septa, následovaný defektem komorového septa (19,3 %), patentním ductus arteriosus (17,5 %) a defektem atrioventrikulárního septa (9,4 %) (43). Sekundární typ ASD byl nejčastější srdeční lézí z Latinské Ameriky (44, 45). V Lybii byl nejčastější izolovanou srdeční lézí defekt síňového septa (ASD), který se vyskytoval u 23 % pacientů (46).

Genetika

Výskyt CHD nebo typu vady má jen malou souvislost se samotnou abnormalitou chromozomu 21. V případě, že se jedná o defekt síňového septa, je možné, že se jedná o typ vady. Tři kopie chromozomu 21 zvyšují riziko vzniku CHD, ale samotná trizomie 21 ke vzniku CHD nestačí. K riziku CHD mohou přispívat další genetické odchylky a/nebo faktory prostředí (47). Byly také identifikovány kandidátní geny mimo chromozom 21 pro náchylnost k několika CHD a zejména k AVSD (nesouvisí s DS) (48). Defekty atrioventrikulárního septa a gen CRELD1 byly spojeny v souvislosti s DS, přičemž mutace v tomto genu přispívají k patogenezi AVSD (49). Defekty atrioventrikulárního septa (AVSD) se vyskytují jako klinické defekty několika různých syndromů, autozomálně dominantní defekty a sporadicky se vyskytující malformace (50). Také mutace genu GATA4 byly nalezeny v rodinách se srdečními malformacemi, které zahrnovaly AVSD (51).

Další studie mezi jedinci s DS a kompletním AVSD identifikovala potenciálně poškozující varianty v šesti genech: COL6A1, COL6A2, CRELD1 (již známý), FBLN, FRZB, GATA5 zapojených do dráhy VGFA (52).

Příští vývojové studie a nové technologie určí přesný způsob působení stanovením vazby mezi variabilitou genomu a fenotypovou variabilitou

Poděkování: Autor by rád poděkoval týmu genetického oddělení Alessandrescu-Rusescu INSMC Bukurešť za trvalou podporu v podobě asistence cytogenetické laboratoře a za poskytnutí snímků karyogramů.

Konflikty zájmů: nebyly deklarovány