Endometrita cronică (EC) este o afecțiune medicală gravă implicată în 12-46% din cazurile de pacienți infertili. Inflamația endometrului este caracteristica de bază descrisă în această afecțiune, însoțită de prezența unui procent crescut de plasmocite împreună cu mai mulți agenți infecțioși asociați cu simptomatologia bolii . Îmbrățișarea ideii că EC și infertilitatea împărtășesc o legătură puternică nu a fost până de curând introdusă ca domeniu de interes.
Natura complexă legată de diagnosticul și tratamentul său face din EC o chestiune care necesită mult timp pentru a fi abordată. O metodă implementată în principal pentru diagnosticare este examinarea histologică a biopsiei endometriale, care este considerată a fi instrumentul de diagnostic standard de aur în mâinile practicienilor din zilele noastre . Cu toate acestea, din cauza prezenței celulelor inflamatorii în endometru în condiții normale, diagnosticarea EC devine o provocare. Folosirea histeroscopiei cu fluide poate ajuta în continuare prin evidențierea micropolipilor, a edemului stromal și a hiperemiei focale sau difuze . Asocierea EC cu prezența eozinofilelor în endometru, împreună cu utilizarea anticorpului CD138 pentru plasmocite au apărut cu promisiunea unui diagnostic mai eficient . Criteriile stabilite pentru diagnostic sunt necesare pentru a asigura un diagnostic optim și un management în timp util și de succes.
În special, în timpul tratamentului de fertilizare in vitro (FIV), se așteaptă ca EC să fie întâlnit la aproximativ 42% dintre femeile care prezintă eșec de implantare recurent (RIF) . Receptivitatea endometrială -un factor care exercită un impact enorm asupra unui ciclu FIV- este periclitată de micro-mediul endometrial anormal care caracterizează EC . Pacientele care raportează endometrita cronică însoțită de RIF prezintă rate scăzute de succes în ciclurile FIV. Patologia subtilă a EC face ca diagnosticul să fie o sarcină dificil de realizat , în special la pacientele FIV pentru care timpul este esențial. În cele din urmă, practicienii optează pentru abordări diagnostice multiple pentru a asigura o interpretare precisă a simptomelor.
Tratamentul EC se bazează pe administrarea de diverse antibiotice în funcție de tipul de microb care a fost detectat. Tratamentele cu antibiotice se administrează în principal pe cale orală, iar după tratament se efectuează reexaminarea endometrială. Trebuie subliniat faptul că, pe lângă diferențele în ceea ce privește tipurile de antibiotice incluse, există, de asemenea, discrepanțe semnificative în ceea ce privește dozajul fiecărui antibiotic și diferitele scheme sugerate de fiecare cabinet. În urma regimului antibiotic, s-a anticipat o îmbunătățire a receptivității endometriale. Cu toate acestea, nici o corelație semnificativă între abordarea terapeutică antibiotică și rezultatele pozitive în FIV nu a fost afirmată în literatura de specialitate înclinând spre consensul că administrarea de antibiotice pe cale orală nu reușește să îmbunătățească rezultatul FIV .
Răspunsurile imune care se prezintă în CE rareori se dezvoltă într-o inflamație sistematică , astfel încât întrebarea ridicată de echipa noastră de experți a fost „de ce atunci să aplicăm un protocol terapeutic antibiotic sistematic?”. Prin urmare, prezentăm o serie de pacienți cu CE tratați cu infuzie intrauterină a unui regim antibiotic după o schemă standard de antibiotice orale fără succes. Scopul acestei lucrări se concentrează pe prezentarea practicienilor cu o abordare alternativă nouă care se bazează în principal pe infuzia intrauterină de antibiotice pentru acești pacienți și își găsește forța prin combinarea opțiunilor prezente într-un mod mai robust, mai fiabil și mai eficient de gestionare cu succes a EC.
Prezentare de caz
Toate pacientele au fost adresate clinicii noastre raportând numeroase încercări eșuate de FIV în trecut și un diagnostic de EC. Investigația a fost efectuată pe motiv de RIF pentru toți. Permeabilitatea tubară a fost stabilită pentru toate pacientele. Analiza materialului seminal al partenerilor a clasificat pacienții ca fiind fără factor masculin. În cele din urmă, profilul hormonal privind hormonul de stimulare a foliculilor (FSH), hormonul luteinizant (LH) și hormonul anti-müllerian (AMH) a oferit criteriile necesare pentru a urmări posibilitatea unei concepții naturale. În special, nivelurile de FSH pentru cele trei paciente au fost înregistrate după cum urmează: Pacienta 1: 5,12 mIU/ml, Pacienta 2: 3,1 mIU/ml, Pacienta 3: 5,81 mIU/ml. În plus, nivelurile de AMH au fost înregistrate după cum urmează: Pacienta 1: 18 ng/ml, Pacienta 2: 26 ng/ml, Pacienta 3: 20 ng/ml. Starea generală de fertilitate sănătoasă care a fost concluzionată pentru toate a fost într-adevăr subminată de prezența EC, deoarece examinarea histologică a biopsiei endometriale și analiza microbiologică au furnizat dovezi de endometrită. Acest lucru a fost descris în continuare în Fig. 1. Următoarea secțiune relatează despre managementul acestor paciente, abordarea fiind identică pentru toate trei. Sunt furnizate informații amănunțite cu privire la protocoalele utilizate în managementul EC pentru diagnostic, terapie și abordarea infertilității.
o micrografie SEM a suprafeței endometriale de la o pacientă cu EC. Observați prezența unui strat gros de mucus (dreapta) care conține resturi și globule roșii. b Detaliu din Fig. 1a. Mucusul și bacteriile abundente sunt lipite pe microvilli și pe cili ai celulelor epiteliale endometriale
Histeroscopie de diagnostic
Toate pacientele noastre au fost supuse unei histeroscopii de diagnostic în faza foliculară a ciclului menstrual, folosind un mini-telescop pe bază de lentilă de 3 mm OD, cu un unghi de câmp vizual de 1058, echipat cu o teacă de diagnosticare cu flux unic de 3,5 mm OD. S-a utilizat soluție salină pentru a distinge cavitatea uterină, în timp ce s-a folosit o sursă de lumină de 300 W cu un bec cu xenon, o cameră digitală și un ecran video color de 21 in. S-a realizat o vedere panoramică a cavității și o evaluare amănunțită a mucoasei endometriale. Diagnosticul de endometrită a fost pus în toate cazurile luând în considerare prezența endometrului polipoid, a micropolipselor, a edemului stromal și a hiperemiei difuze.
Biopsie endometrială
Pentru analiza agentului infecțios s-a efectuat o biopsie endometrială cu ajutorul unei curele Novak de 3 mm conectată la o seringă de 20 ml. Pentru a minimiza riscul de contaminare, după plasarea unui speculum vaginal și curățarea ostiumului uterin extern cu o soluție de iod, canula lui Novak a fost introdusă sub control vizual în cavitatea uterină având grijă să se evite orice contact cu pereții vaginali. Probele de endometru au fost diluate în 2 ml de soluție salină și împărțite în două alicote, pentru analize histologice și microbiologice.
Analiză histologică
Pentru fixarea probelor de endometru s-au folosit formalină neutră și parafină. Pentru a colora microsecțiunile, au fost angajate hematoxilina și eozina. Prezența unei densități stromale crescute, a unui edem stromal superficial și a unei inflamații stromale pleo-morfe au fost principalele constatări care constau în dovezi ale prezenței EC.
Analiză microbiologică
Probele de endometru au fost colorate cu Gram și apoi plasate în mediu agar, 5% sânge de oaie Columbia Agar Base, Chocolate Agar, Mannitol Salt Agar și Mac Conkey Agar (Bio Merieux, Roma, Italia). Probele au fost incubate timp de 48 h în aer sau 5% CO2 înainte de evaluare. Pentru identificarea bacteriilor, au fost utilizate criteriile publicate (Dade International Inc., Milano, Italia). Analiza a pus în evidență agenți din specia Mycoplasma și Ureaplasma urealyticum, care sunt descriși ca fiind cel mai frecvent factor etiologic în literatura de specialitate.
Regim antibiotic oral
În funcție de agenții infecțioși detectați și de rezultatul antibiogramei, a fost administrat un tratament antibiotic adecvat. Conform ghidurilor și rutinei de practică clinică stabilite de clinica noastră, regimul a inclus doxiciclină. Acest antibiotic administrat pe cale orală a fost prescris pentru o perioadă de 21 de zile.
Reevaluare și tratament cu perfuzie intrauterină de antibiotice
În urma tratamentului tradițional al EC care a utilizat administrarea de antibiotice pe cale orală, reevaluarea histologică și microbiologică a furnizat dovezi ale unei stări parțial îmbunătățite -în ceea ce privește severitatea EC. Cu toate acestea, a indicat un eșec în tratarea semnificativă a EC, deoarece rezultatele reevaluării au fost în general destul de descurajante. În toate cele trei cazuri care au urmat administrării de antibiotice pe cale orală, starea mediului endometrial a fost descrisă ca fiind ușor îmbunătățită, dar persistentă, deoarece rezultatele histologice și microbiologice au indicat persistența inflamației și a agenților infecțioși la toate cele trei paciente. Evaluarea la microscopul electronic de baleiaj (SEM) a descris starea îmbunătățită, dar persistentă (Fig. 2).
a Suprafața endometrială după tratamentul oral pentru CE. Se remarcă prezența mucusului filamentos (jos) și a agregatelor de globule roșii (sus, în mijloc). b Detaliu din Fig. 2a. Pe epiteliu se observă material fibrinos cu globule roșii (mijloc) -posibil să fi apărut prin diapedză- și bacterii izolate (mijloc și dreapta jos)
În efortul de a oferi o abordare cu eficiență sporită în tratarea naturii persistente a EC, pacienților li s-a oferit opțiunea de perfuzie intrauterină de antibiotice. Toate pacientele și-au dat consimțământul informat în scris înainte de a începe tratamentul cu perfuzie intrauterină de antibiotice. Consiliul de etică al Clinicii Genesis Athens a aprobat protocolul de studiu în conformitate cu declarația de la Helsinki.
Urmează detalii privind proiectarea strategiei referitoare la protocolul terapeutic. În conformitate cu instrucțiunile de administrare a ciproxinei, așa cum sunt prezentate în certificatul suplimentar de protecție a agentului antibiotic, se recomandă ca tratamentul cu antibiotice la pacientele care raportează o boală inflamatorie pelvină (PID) să cuprindă 10 zile de tratament. Pe această bază, tratamentul nostru a inclus în mod similar 10 zile de tratament, respectiv 10 zile de tratament. Cu toate acestea, tratamentul cu perfuzie intrauterină nu a putut fi efectuat în 10 zile consecutive de tratament. Fiecare perfuzie intrauterină a fost efectuată la fiecare 3 zile din motivul că lichidul de la perfuzia anterioară era încă prezent în cavitate atunci când a fost observat în a doua zi după administrare, observație care a fost eliminată în a treia zi. Prin urmare, ciclul de tratament a fost stabilit pentru o perioadă de o lună, incluzând 10 perfuzii în acest interval de timp. În ceea ce privește volumul utilizat pentru fiecare perfuzie intrauterină, fiecare perfuzie a inclus 3-4 ml, un volum care este în concordanță cu capacitatea maximă a cavității. În ceea ce privește regimul antibiotic angajat, protocolul nostru a inclus soluția pentru perfuzie intravenoasă de ciprofloxacină la o concentrație de 200 mg/100 ml. Infuzia de antibiotic a fost efectuată cu ajutorul unui cateter moale de 23 cm pentru înlocuirea embrionului.
În urma tratamentului, pacientele au fost referite pentru o reevaluare în timpul fazei foliculare a ciclului menstrual următor, cu biopsie endometrială, pentru examen histologic și microbiologic -cum a fost descris anterior. Reevaluarea a furnizat dovezi încurajatoare că tratamentul cu perfuzie intrauterină de antibiotice nu numai că a fost bine tolerat de către paciente, fără să apară evenimente adverse sau neprevăzute, dar a reușit, de asemenea, să atenueze în mare măsură semnele de endometrită. Acest lucru a fost ilustrat în continuare în Fig. 3. Stabilind eficiența tratamentului și descriind o fiziologie și o stare bună a endometrului, pacientele au fost apoi invitate să urmărească sarcina prin concepție naturală. Toate cele 3 paciente au avut parte de concepții naturale. Pacienta 1 a raportat o concepție spontană la 4 luni de la perfuzia intrauterină. Pacienta 2 a conceput natural în 2 luni, iar pacienta 3 în 6 luni de la tratament. Pacienta 1, în vârstă de 35 de ani, a prezentat un istoric de 6 încercări anterioare de FIV eșuate și 7 ani de infertilitate. Pacienta 2, în vârstă de 38 de ani, a prezentat un istoric de 3 încercări anterioare de FIV eșuate și 5 ani de infertilitate. Pacienta 3, în vârstă de 33 de ani, a fost însoțită de 4 încercări anterioare de FIV eșuate și 4 ani de infertilitate. Ambele paciente 1 și 3 raportează sarcini fără complicații în curs de desfășurare la 19 săptămâni și 20 de săptămâni, în consecință. În cazul pacientei 2, concepția naturală în urma tratamentului intrauterin al CE a dus la nașterea unor copii gemeni în a 37-a săptămână de gestație. Greutatea lor respectivă a fost de 2660 g și 2680 g, cu scoruri APGAR excelente.
a Suprafața endometrială după tratamentul intrauterin pentru EC. Suprafața apare curată, cu pinopode abundente. b Detaliu al Fig. 3a. Se remarcă prezența pinopodelor complet dezvoltate și a unui mic agregat de mucus (stânga jos)
Motivul trimiterii pentru toate pacientele a fost concentrat pe RIF și CE. Severitatea RIF descrisă prin încercări eșuate de FIV a variat de la 3 la 6 cicluri de tratament FIV nereușite și anii de infertilitate au variat de la 4 la 7. Toate pacientele cu vârste cuprinse între 33 și 38 de ani au fost supuse unui protocol identic de tratament care a inclus o abordare antibiotică orală urmată de o primă evaluare și o infuzie intrauterină ulterioară pe motiv de tratament nereușit, urmată de o evaluare finală care a confirmat un management eficient. Este demn de remarcat faptul că vârsta și istoricul reproductiv împovărat au fost singurele elemente distinctive în această serie de cazuri.
Toate histeroscopiile au fost efectuate de KS. Analizele SEM au fost efectuate la Centrul Athens Innovative Microscopy (AIM), iar imaginile SEM respective au fost dezvoltate și furnizate de YN. Toate analizele microbiologice au fost efectuate de NN și toate perfuziile de antibiotice intrauterine au fost efectuate de KS.
.