Abstract
Cadmiul este un metal greu cu o toxicitate considerabilă, cu impact distructiv asupra majorității sistemelor de organe. Este larg răspândit la om, principalele surse de contaminare fiind fumul de țigară, sudarea și alimentele și băuturile contaminate. Impactul toxic este discutat și pare să fie proporțional cu încărcătura corporală de cadmiu. Detoxifierea cadmiului cu EDTA și cu alți chelatori este posibilă și s-a dovedit a fi benefică din punct de vedere terapeutic la om și la animale, atunci când se face folosind protocoale stabilite.
1. Introducere
Cadmiul (Cd) este un metal natural situat în tabelul periodic al elementelor între zinc (Zn) și mercur (Hg), cu un comportament chimic similar cu Zn. În general, există ca un cation divalent, complexat cu alte elemente (de exemplu, CdCl2). Cd există în scoarța terestră la o concentrație de aproximativ 0,1 părți pe milion, fiind de obicei găsit ca impuritate în zăcămintele de Zn sau de plumb (Pb) și, prin urmare, fiind produs în principal ca un produs secundar al topiturii Zn sau Pb.
În plan comercial, Cd este utilizat în ecranele de televiziune, lasere, baterii, pigmenți pentru vopsele, produse cosmetice și în galvanizarea oțelului, ca barieră în fisiunea nucleară și a fost utilizat împreună cu zincul pentru a suda garniturile de etanșare în conductele de apă din plumb înainte de anii 1960. Aproximativ 600 de tone metrice sunt produse anual în Statele Unite, iar aproximativ 150 de tone metrice sunt importate .
Expunerea umană la Cd are loc în principal prin inhalare sau ingestie. Între zece și cincizeci la sută din praful de cadmiu inhalat este absorbit, în funcție de mărimea particulelor. Absorbția prin contactul cu pielea este neglijabilă. Aproximativ cinci până la zece la sută din Cd ingerat este absorbit, de asemenea, în funcție de mărimea particulelor. Absorbția intestinală este mai mare la persoanele cu deficiență de fier, calciu sau zinc .
Fumatul țigărilor este considerat a fi cea mai semnificativă sursă de expunere umană la cadmiu . Nivelurile de Cd în sânge și rinichi sunt în mod constant mai mari la fumători decât la nefumători. Inhalarea datorată expunerii industriale poate fi semnificativă în mediile profesionale. de exemplu, sudarea sau lipirea, și poate produce pneumonită chimică severă .
Expunerea la cadmiu are loc prin ingestia de alimente contaminate (de exemplu, crustacee, organe, legume cu frunze, orez din anumite zone din Japonia și China) sau apă (fie din vechile conducte de apă sigilate cu Zn/Cd, fie din poluarea industrială) și poate produce efecte pe termen lung asupra sănătății. Contaminarea medicamentelor și a suplimentelor alimentare poate fi, de asemenea, o sursă de contaminare .
2. Absorbția și distribuția
După absorbție, Cd este transportat în tot corpul, de obicei legat de o proteină care conține o grupare sulfhidrilă, cum ar fi metalotioneina. Aproximativ 30% se depune în ficat și 30% în rinichi, restul fiind distribuit în tot corpul, cu un timp de înjumătățire de eliminare de douăzeci și cinci de ani . Timpul de înjumătățire a cadmiului în sânge a fost estimat la 75 până la 128 de zile, dar acest timp de înjumătățire reprezintă în primul rând depunerea în organe, nu eliminarea din organism . În consecință, nivelurile de Cd din sânge, păr și urină nu reprezintă un bun indicator al încărcăturii corporale și reflectă în principal o expunere recentă, așa cum se întâmplă și în cazul altor metale grele. O estimare precisă a încărcăturii corporale de Cd va necesita teste de provocare urinară .
3. Mecanisme de toxicitate
Toxicitatea cadmiului a fost demonstrată în mai multe organe, așa cum se discută mai târziu. Cadmiul induce leziuni tisulare prin crearea de stres oxidativ , modificări epigenetice în expresia ADN-ului , inhibarea sau suprareglarea căilor de transport în special în segmentul S1 proximal al tubului renal . Alte mecanisme patologice includ interferența competitivă cu acțiunea fiziologică a Zn sau Mg , inhibarea sintezei hemului și afectarea funcției mitocondriale care poate induce apoptoza . A fost observată epuizarea glutationului, precum și denaturarea structurală a proteinelor ca urmare a legării Cd la grupele sulfhidril . Aceste efecte sunt amplificate de interacțiunea cu alte metale toxice, cum ar fi Pb și As, și posibil ameliorate de Zn sau Se (a se vedea mai târziu) și de factori care cresc nivelurile de Nrf2 .
4. Toxicitate clinică
Stigmatele clinice ale toxicității cadmiului depind de calea, cantitatea și rata de expunere. Principalul organ cu impact toxic la om este rinichiul, unde segmentul S1 al tubului proximal este o țintă majoră a depunerilor de Cd, cu defecte observabile clinic în reabsorbția proteinelor, aminoacizilor, glucozei, bicarbonatului și fosfaților (sindromul Fanconi), care rezultă din deteriorarea oxidativă indusă de Cd a proteinelor de transport și a mitocondriilor, care poate induce apoptoza celulelor tubulare . Se caută terapii antioxidante eficiente , și există dovezi in vitro că seleniul și zincul pot antagoniza cel puțin parțial efectele toxice ale cadmiului. Aproximativ 30% din cadmiul din organism se depune în regiunea tubulară a rinichiului, după cum s-a discutat anterior, leziunile tubulare fiind proporționale cu cantitatea de cadmiu care nu este legată de metalotioneină . Diabeticii sunt mai predispuși la leziuni tubulare renale ca urmare a expunerii la Cd decât martorii .
Cadmiul poate afecta, de asemenea, metabolismul vitaminei D în rinichi , cu impact dăunător asupra oaselor. Acest efect, cuplat cu afectarea directă cu Cd a absorbției intestinale a calciului și dereglarea metabolismului colagenului, poate produce osteomalacie și/sau osteoporoză . Exemplul cel mai extrem al acestui proces este boala itai-itai din Japonia, care combină durerea severă cauzată de osteomalacie cu osteoporoza, disfuncția tubulară renală, anemia și malabsorbția calciului .
Mecanismele de toxicitate a Cd în oase includ stimularea factorului de creștere a fibroblastului 23 care induce fosfaturia și scade absorbția de fosfat, ceea ce duce la osteomalacie . Cd este toxic pentru osteoblastele MC3T3 prin mecanisme necunoscute și stimulează osteoclastele, inducând astfel osteoporoza . Cd scade nivelul seric de osteocalcină la șobolani. Se pare că acești factori se combină pentru a induce calciurie, a crește resorbția osoasă și a scădea densitatea minerală osoasă la copiii expuși la Cd .
Cadmiul afectează sistemul cardiovascular în mai multe moduri. Literatura de specialitate este oarecum contradictorie, dar mare parte din ea susține un rol al Cd în inducerea hipertensiunii și a diabetului , cu un aparent impact toxic direct asupra transcripției genelor din endoteliul vascular . Dovezile epidemiologice leagă Cd de moartea cardiacă subită, de boala arterială periferică, de creșterea grosimii intima mediei vasculare și de infarctul miocardic. Mecanismele propuse includ perturbarea canalelor de calciu și vasoconstricția directă, precum și inhibarea NO și, eventual, a altor vasodilatatoare. De asemenea, Cd induce în mod direct stresul oxidativ, crește peroxidarea lipidelor și epuizează glutationul. Cadmiul se acumulează în peretele aortei . Cadmiul este aparent adus în peretele vascular de către monocitele încărcate cu Cd care se diferențiază în celule spumoase . Cadmiul se depune, de asemenea, în celulele musculare netede vasculare și produce apoptoza celulelor endoteliale . Au fost documentate, de asemenea, leziuni structurale directe ale miocardului.
Hematopoeza este afectată negativ, mai ales în boala itai-itai, unde se observă anemie severă, în asociere cu suprimarea marcată a producției de eritropoietină . Hemoliza poate fi, de asemenea, un factor de producere a anemiei asociate cu Cd, care poate produce indici de deficit de fier în ciuda creșterii rezervelor corporale de Fe rezultate din hemoliză și a creșterii absorbției duodenale de Fe .
În mod similar, sistemul imunitar suferă de afectarea indusă de Cd la mai multe niveluri. Expunerea prenatală la Cd poate afecta producția postnatală de celule T și răspunsul la imunizare , precum și dezvoltarea disregulată a timocitelor . Expunerile postnatale la Cd induc stoparea ciclului celular și apoptoza în splenocite . Cd induce rate crescute de autoimunitate, o producție crescută de anticorpi nespecifici și o producție scăzută de anticorpi specifici antigenului. Proliferarea limfocitelor și activitatea celulelor natural killer sunt, de asemenea, suprimate de Cd . Metalotioneina protejează împotriva toxicității imune a Cd .
Cadmiul are o capacitate considerabilă de perturbare endocrină, aparent dereglarea tuturor hormonilor hipofizari . În sondajul NHANES 2007-8, nivelurile ridicate de Cd în sânge au fost asociate cu suprimarea producției de TSH, în timp ce Cd crescut în urină a fost asociat cu niveluri serice ridicate de T3 și T4 .
Cadmiul este considerat a fi un metaloestrogen, dar dovezile în sprijinul acestei afirmații sunt mai puternice în studiile pe animale in vitro și in vivo decât în studiile umane bazate pe populație . Ea se bazează parțial pe legarea Cd la receptorii de estrogen pentru cancerul mamar . Se pare că efectele asemănătoare cu cele estrogenice ale Cd sunt rezultatul unui mecanism diferit de cel al estrogenilor steroidieni .
Infertilitatea masculină la șobolani ca urmare a expunerii la Cd se datorează deteriorării barierei hemato-testicale, scăzând aderența celulelor germinale, ceea ce duce la pierderea celulelor germinale, reducerea numărului de spermatozoizi și subfertilitate sau infertilitate . Studiile efectuate la șobolani sugerează, de asemenea, că Cd poate induce producerea de prostaglandină F2alfa, care provoacă vasoconstricție cavernosală și suprimarea sintezei și secreției de testosteron la masculi, precum și distrugerea corpului galben și a fătului la femele. Acestea apar probabil prin inhibarea proteinei de reglare acută steroidogenică (StAR), care este responsabilă de etapa de limitare a vitezei în steroidogeneză . Cu toate acestea, studiile epidemiologice la om nu au susținut Cd ca fiind o cauză a infertilității masculine sau a disfuncției erectile.
Expunerea la cadmiu este un factor de risc cunoscut pentru dezvoltarea rezistenței la insulină . În experiența coreeană NHANES, există o corelație puternică între Cd în sânge și dezvoltarea sindromului metabolic , ale cărui mecanisme rămân neelucidate, dar pot implica o distorsiune mecanică a receptorului de insulină. Efectul Cd asupra rezistenței la insulină poate fi minimizat prin suplimentarea cu Fe, Ca, Mg și Zn (ceea ce reduce, de asemenea, riscurile asociate Cd de cancere, fracturi, tulburări vasculare și mortalitate totală) .
Cadmiul a fost observat că provoacă stres oxidativ și tulburări de membrană vizibile histologic în sistemul nervos central, cu reducerea activității acetilcolinesterazei, creșterea markerilor de stres oxidativ, epuizarea glutationului, a superoxid dismutazei 2 și a altor antioxidanți, precum și epuizarea catalazei, glutation peroxidazei și glutation-S-transferazei . Se pare că aceste modificări au condus la apoptoza celulelor corticale din sistemul nervos central, posibil datorită fosforilării proteinei kinazei II dependente de calciu/calmodulină . Cd poate inhiba, de asemenea, influxul prin canalele de calciu .
Clinic, oamenii cu Cd ridicat în sânge sau în urină demonstrează o scădere a nivelului de atenție și a memoriei . În plus, oamenii cu niveluri ridicate de Cd în urină au prezentat o scădere semnificativă a auzului la frecvențe joase . În mod similar, șobolanii cu Cd urinar ridicat prezintă o capacitate de învățare scăzută. Cadmiul intranazal distruge funcția nervului olfactiv la șobolan . Cadmiul crește frecvența activității electrice corticale spontane la șobolan, prelungește latența potențialelor evocate senzorial și afectează capacitatea de urmărire a frecvenței chiar și la șobolanii fără depunere cerebrală detectabilă de Cd .
Agenția pentru Protecția Mediului din Statele Unite consideră Cd ca fiind un carcinogen de clasa B1 . Există dovezi contradictorii care leagă expunerea la Cd de cancerul de sân și care neagă această legătură . Cancerul de prostată este, de asemenea, corelat cu consumul de Cd, la fel ca și cancerul pancreatic . În cadrul celei de-a treia cohorte NHANES, Cd a fost asociat cu cancerul pancreatic și pulmonar și cu limfomul non-Hodgkin . Alți cercetători au găsit o asociere plauzibilă între Cd și cancerul pulmonar și dovezi slabe pentru o legătură între Cd și limfomul non-Hodgkin .
5. Reducerea încărcăturii corporale
Nu există un acord în literatura de specialitate cu privire la tratamentul toxicității Cd. Studiile la om sunt puține și anecdotice. Deși există protocoale clinice pentru utilizarea EDTA, DMPS și DMSA , acestea se bazează în cea mai mare parte pe experiența clinică și pe studii in vitro și pe animale . EDTA este agentul cel mai larg acceptat pentru utilizarea clinică. Deși poate părea axiomatic faptul că reducerea încărcăturii corporale de Cd ar diminua efectele toxice ale acestuia, nu toate autoritățile sunt de acord că sunt indicate măsuri active în afara evitării, cel puțin în cazul otrăvirii acute, unde există îngrijorarea că chelarea ar putea agrava leziunile la nivelul tubilor renali. Cu toate acestea, în cazul expunerilor cronice, există dovezi considerabile privind eficacitatea clinică a chelației, atât la om, cât și la animalele de laborator. Au fost utilizați mai mulți chelatori. Printre chelatorii disponibili clinic se numără EDTA, DMPS, DMSA și British Anti-Lewisite (BAL). BAL este mai toxic decât derivații săi, DMPS și DMSA, și este rareori utilizat clinic. Mai mulți chelatori experimentali, inclusiv DTPA (disponibil din Rezerva Națională Strategică pentru otrăvirea prin radiații), NaB , și alții , sunt, de asemenea, în curs de investigare, dar nu sunt disponibili în prezent din punct de vedere clinic.
Este clar că EDTA , DMPS , și DMSA cresc excreția urinară de Cd, dar DMSA pare să aibă un impact redus asupra încărcăturii corporale globale de Cd . Studiile in vitro și in vivo sugerează că EDTA este superior DMSA în mobilizarea Cd intracelular. În utilizarea clinică, EDTA este creditat cu un raport anecdotic de ameliorare a artritei reumatoide, precum și de reducere a stresului oxidativ și de reducere a toxicității generale a metalelor. Eficacitatea EDTA este aparent îmbunătățită prin utilizarea concomitentă a glutationului, care protejează, de asemenea, împotriva nefrotoxicității; eficacitatea poate fi, de asemenea, îmbunătățită prin utilizarea concomitentă a antioxidanților, inclusiv a manitolului, precum și a tiaminei, metioninei sau zincului. DMPS nu a fost studiat la fel de extensiv ca EDTA și DMSA, dar pare eficient la șobolani , este disponibil fără prescripție medicală în Germania și poate fi preparat legal în Statele Unite.
EDTA este aprobat de FDA pentru plumb și alte metale grele și are o lungă istorie de utilizare sigură. Nu trebuie administrat mai repede de un gram pe oră și nici în doze mai mari de trei grame pe ședință. Ședințele ar trebui să fie la cel puțin cinci zile distanță, iar înlocuirea mineralelor esențiale ar trebui să se facă pe cale orală între ședințe. Există mai multe protocoale eficiente care pun în aplicare aceste principii .
Cd este, de asemenea, prezent în mod semnificativ în sudoare în timpul saunei, care pare a fi o modalitate moderat de succes pentru reducerea încărcăturii corporale de Cd fără risc de afectare tubulară , deși la o rată mai lentă decât cea a chelației intravenoase cu EDTA.
6. Concluzie
Potrivit celui de-al treilea raport național privind expunerea umană la substanțele chimice din mediu (NHANES), expunerea la Cd este larg răspândită în populația generală . Nu există standarde care să coreleze măsurătorile de Cd din sânge sau urină cu toxicitatea clinică; prin urmare, nu se trag concluzii cu privire la semnificația nivelurilor din sânge sau urină. Acest lucru este valabil și din moment ce nivelurile din sânge și urină nu sunt corelate cu sarcina corporală, după cum s-a discutat anterior. Având în vedere omniprezența Cd în mediul înconjurător, toxicitatea multisistemică a Cd, așa cum s-a discutat anterior, și natura în general benignă a tratamentului cu EDTA administrat în cadrul oricăruia dintre protocoalele clinice menționate mai sus, ar părea rezonabil să se depisteze persoanele cu risc ridicat (fumători, persoane cu expuneri industriale etc., așa cum s-a menționat mai sus) și cele cu potențiale indicații clinice și să se trateze pe cele cu niveluri ridicate de Cd la provocare.