Amatorii de muzică locală au deschis localul pe 14 ianuarie 1977. Numele a fost inspirat de un cântec binecunoscut, „Tipitina”, al lui Professor Longhair, care a și cântat acolo până la moartea sa în 1980. Înainte de a adopta utilizarea denumirii „Tipitina’s”, localul era cunoscut sub numele de „The 501 Club”, cu referire la adresa sa stradală (501 Napoleon Avenue). Tipitina’s rămâne unul dintre cele mai cunoscute cluburi din New Orleans. Clădirea în sine a fost construită în 1912 și, înainte de a deveni Tipitina’s, a servit ca o casă de jocuri de noroc, sală de gimnastică și bordel.
În primii ani, a avut un bar de sucuri, un restaurant și un bar. Singura rămășiță a barului de sucuri este banana din logo-ul Tipitina’s. La începutul anilor 1980, studiourile postului de radio WWOZ se aflau într-unul dintre apartamentele de la etajul superior al clubului. În acea perioadă, WWOZ transmitea ocazional în direct o emisiune de la Tipitina’s, coborând literalmente un microfon în club printr-o gaură în podea. Tipitina’s s-a închis pentru o perioadă de timp în timpul Târgului Mondial din 1984, când mare parte din scena muzicală locală a fost atrasă de localurile din interiorul și din jurul Târgului. Clădirea a fost apoi remodelată pentru a elimina apartamentele de la etaj în favoarea unui tavan mai înalt în localul de muzică de la parter și a fost redeschisă.
În 1998, Tipitina’s a deschis o a doua locație pe North Peters Street, în Cartierul Francez, care pentru o vreme a fost, de asemenea, un local obișnuit de muzică live, precum și deschis pentru evenimente și petreceri private, dar în prezent este închis. În afară de administrarea acestor localuri, Tipitina’s a înființat Tipitina’s Foundation, o organizație non-profit pentru a sprijini muzica și muzicienii locali. Principalul obiectiv al Fundației Tipitina’s este de a oferi instrumente muzicale și uniforme pentru fanfarele din liceele publice din New Orleans. Fundația a fost deosebit de activă în sprijinirea muzicienilor care au fost victime ale uraganului Katrina.
În timpul perioadei anuale a New Orleans Jazz & Heritage Festival, Tipitina’s găzduiește o serie de concerte intitulată „Fess Jazztival”, care este un joc de cuvinte pe „Jazz Festival” și pe porecla profesorului Longhair, „Fess”.
În decembrie 2018, Tipitina’s a fost cumpărat de membrii trupei de jam band Galactic, cu sediul în New Orleans, de la Mary și Ronald von Kurnatowski, care dețineau localul din 1997.
.