Streptococii din grupul Viridans (VGS) sunt agenți patogeni oportuniști Gram-pozitivi care fac parte din flora gastrointestinală și orofaringiană normală. Din punct de vedere clinic, VGS sunt agenți cauzali ai endocarditei infecțioase și bacteremiei la pacienții imunodeprimați și neutropenici. Rezistența la mai multe medicamente (MDR) este în creștere în cadrul VGS, deoarece multe izolate sunt acum rezistente la ampicilină, fluorochinolone și macrolide. Ca și în cazul majorității agenților patogeni, sunt necesare metode noi de tratament pentru a combate infecțiile VGS. Daptomicina (DAP) este un antibiotic lipopeptidic cu activitate bactericidă împotriva bacteriilor Gram-pozitive. DAP s-a dovedit a fi eficientă împotriva infecțiilor MDR, inclusiv Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) și enterococii rezistenți la vancomicină (VRE). Anterior, Akins et al. au obținut tulpini VGS rezistente la DAP după expunerea peste noapte la DAP într-un model simulat de vegetație endocardică. Folosind două tulpini de Streptococcus oralis (1647 și 1648) și o tulpină de Streptococcus mitis (1643), am demonstrat că rezistența la DAP de până la 256 μg/mL poate fi obținută peste noapte în condiții standard de laborator cu o singură expunere la DAP de 4 μg/mL. Utilizând secvențierea întregului genom, am identificat mutații de pierdere a funcției în gena cdsA pentru toate cele trei tulpini VGS. Aceste mutații s-au inversat atunci când tulpinile rezistente au fost trecute în serie până la observarea susceptibilității. cdsA este esențială la streptococi mai bine studiați, cum ar fi S. pneumoniae și S. pyogenes. CdsA este responsabilă de catalizarea conversiei acidului fosfatidic (PA) în difosfat de citidină-diacilglicerol (CDP-DAG), care este un intermediar cheie în biosinteza principalelor fosfolipide care se găsesc în membranele bacteriene, inclusiv fosfatidilglicerolul (PG) și cardiolipina (CL). Cu ajutorul cromatografiei lichide/spectrometriei de masă (LC/MS), am confirmat mutațiile de pierdere a funcției CdsA în fiecare dintre tulpinile rezistente la DAP, așa cum reiese din absența PG și CL, precum și din acumularea de PA în aceste tulpini. În plus, am identificat un nou glicolipid în tulpina noastră de S. mitis. Aceste date arată că rezistența la DAP se desfășoară printr-o nouă cale de adaptare la S. mitis și S. oralis, în comparație cu MRSA și VRE; că cdsA nu este esențial în aceste SGV și că adaptarea la DAP are ca rezultat modificarea compoziției lipidelor membranare la aceste organisme.
Sprijin sau informații despre finanțare
Fonduri de pornire de la UT-Dallas pentru KP și GM069338 și EY023666 de la NIH pentru ZG.
.