 Rezumat |
Sindromul Cowden (CS) este o genodermatoză multisistemică autosomal dominantă puțin frecventă, care implică în general pielea, mucoasa orală, tiroida, sânul și tractul gastrointestinal. Se caracterizează printr-un debut tardiv, în a 2-a sau a 3-a decadă de viață, un potențial extraordinar de transformare malignă, în special a sânului și tiroidei, și o mutație germinală identificabilă. În 80% din cazuri, gena supresoare tumorală umană, omologul fosfatazei și tensinei (PTEN) este mutantă; mutațiile care implică genele KILLIN, SDH B/D, PIK3CA și AKT1 reprezintă restul cazurilor. Semnele sale clinice nu sunt doar „perlele esențiale” pentru diagnosticarea precoce și precisă a CS, ci ajută, de asemenea, la detectarea la timp a neoplaziei, deoarece acestea preced dezvoltarea cancerului cu câțiva ani. Descriem primul raport indian și al treilea raport mondial de polidactilie cu CS, analizăm această entitate subliniind evoluțiile clinice recente și punem accentul pe un screening regulat și amănunțit pentru identificarea și gestionarea promptă a creșterilor potențial maligne. Am conceput, de asemenea, o rutină de bilanț de bază, precum și un program de screening detaliat pentru acești pacienți.
Cuvintele cheie: Genodermatoză, sindromul hamartomului multiplu, omologul fosfatazei și tensinei, KLLN (Killin), sindromul ereditar de predispoziție la cancer
Cum se citește acest articol:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Sindromul Cowden: Raport de caz, actualizare și propuneri de rutine de diagnostic și supraveghere. Indian J Dermatol 2015;60:255-9
Cum se citește acest URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Sindromul Cowden: Raport de caz, actualizare și propuneri de rutine de diagnostic și supraveghere. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Disponibil de la: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360
Ce se știa?
- Sindromul Cowden (CS) este o genodermatoză complexă multisistemică autosomal dominantă rară, datorată în principal mutațiilor PTEN
- Are asociații maligne notabile care necesită un screening agresiv.
| Introducere |
 |
Sindromul Kowden (CS), documentat încă din 1963, este un sindrom rar autosomal dominant multisistemic hamartomatos, de predispoziție la cancer, cu penetranță incompletă, expresivitate variabilă și mutație a genei PTEN (phosphatase and tensin homolog) ale cărui manifestări mucocutanate, practic universale, evoluează lent și pot fi urmate de o multitudine de afecțiuni ale oricărui/multor organe/sisteme – cele mai frecvente fiind cele ale tiroidei, sânului, scheletului și tractului gastrointestinal – ajungând la dezvoltarea unui cancer, cel puțin unul, la 40% dintre pacienți. În cazul de față, este raportat un caz de CS cu papule mucocutanate caracteristice, gușă, sindactilie și asocierea rară de polidactilie, documentat doar de două ori anterior. Caracteristicile proeminente și progresele recente ale CS sunt trecute în revistă pe scurt și se propune un bilanț de bază și o rutină de supraveghere.
| Raport de caz |
|
O femeie în vârstă de 41 de ani s-a prezentat cu numeroase leziuni solide în relief pe gât, axile, inghinali și frunte de 5 ani. Ea s-a născut cu câte un deget în plus la mâna dreaptă și la piciorul stâng, primul amputat chirurgical în urmă cu două decenii. A fost supusă unei tiroidectomii subtotale pentru gușă multinodulară în urmă cu 2 ani. Examenul fizic a evidențiat paloare, macrocefalie, sindactilie (degetul al 2-lea și al 3-lea de la piciorul drept; degetul mijlociu și inelar de la mâna stângă) și polidactilie la piciorul stâng, precum și un ciot post-amputare adiacent degetului mic drept. Examenul dermatologic a evidențiat multiple papule pe frunte; etichete cutanate pe gât, axile și inghinali; câte un nodul verucos pe dorsa degetelor mijlociu stâng și inelar drept; o cicatrice cervicală pe linia mediană (de tiroidectomie) și o limbă „pavată” cu papule coalescente . Diagnosticată ca fiind un caz de CS, ea a fost investigată: Bilanțul hematologic a fost normal, cu excepția hemoglobinei (9 gm%); biopsie a unui nodul acral: Hiperkeratoză marcată, acantoză și papilomatoză; studii imagistice (ecografie abdomen și pelvis, radiografie toracică, ECG, RMN creier și ecocardiografie) și anumite teste speciale (endoscopie digestivă superioară, colonoscopie și mamografie): Normale. Testarea pentru mutația genei PTEN nu a fost posibilă. Acrochordonii și papulele faciale au fost electrocauterizate, noduli acrali au fost extirpați și s-a recomandat supraveghere anuală.
 |
Figura 1: Sindactilie bilaterală (al 2-lea și al 3-lea deget de la picior) și polidactilie unilaterală (piciorul stâng) Click aici pentru a vizualiza |
 |
Figura 2: Numeroase papule de culoarea pielii pe frunte Click aici pentru a vizualiza |
 |
Figura 3: Etichete cutanate multiple hiperpigmentate peste gât Click aici pentru a vizualiza |
 |
Figura 4: „Cobblestone appearance” al limbii Click aici pentru a vizualiza |
| Discuție |
|
Deși inițial descrisă de Costello, Lloyd și Dennis au definit această entitate, botezând-o după Rachel Cowden, pacienta lor care a murit de cancer mamar.
Mutația germinală detectabilă a supresorului tumoral PTEN, prezentă pe cromozomul 10q23.3, și pierderea funcției proteinei rezultate care determină creșterea necontrolată a celulelor prin intermediul căii fosfoinositol-3-kinazei/AKT apar la 80% dintre pacienții care îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru CS. Gena succinat dehidrogenazei B/D (SDHB/D) este implicată la ~ 10% dintre pacienți. Subexpresia genelor PTEN sau KILLIN – o nouă genă supresoare tumorală reglată de TP 53, situată în același loc cu gena PTEN și cu funcționare similară cu aceasta, dar transcrisă în sens opus – datorită pierderii funcției, prin alte mecanisme, cum ar fi hipermetilarea, poate reprezenta majoritatea cazurilor de CS rămase. Odată cu descoperirea recentă a genelor fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat-3 kinază subunitatea catalitică alfa (PIK3CA) și AKT1, genele de susceptibilitate la CS sunt în prezent în număr de șase; cu toate acestea, PTEN, KILLIN și SDHB/D reprezintă 92% din cazuri. ,
Criteriile de diagnostic pentru CS au fost propuse inițial de Salem și Steck în 1983. Consorțiul internațional Cowden (1995) a recomandat o clasificare revizuită pentru a stabili familiile de CS, la care au fost adăugate carcinomul endometrial și carcinomul cu celule renale în 2000.
Pleiada de leziuni, în special mucocutanate, care evoluează lent, descrisă în continuare obligă dermatologul să suspecteze acest sindrom și să inițieze un bilanț în timp util și un screening agresiv.
Manifestările mucocutanate, evidente la 99-100% dintre pacienți, variază de la papule faciale, în mod obișnuit trichilemome, keratoze acrale (70%), gropițe palmo-plantare punctiforme (40%) , și acrocordoane (15%) până la lipoame subcutanate; mai puțin caracteristice sunt leziunile dispigmentare, atrofice, chistice și distrofice ale unghiilor, ca și tumorile benigne. ,, Linear Cowden nevus, un nevus epidermic non-organoid, asociat în mod caracteristic cu CS segmentar de tip 2, a fost stabilit recent (2007) ca o entitate distinctă. Apar carcinomul bazocelular, carcinomul cu celule Merkel și carcinomul cu celule scuamoase. Leziunile orale (în proporție de 83%) apar în general sub formă de papule linguale albe coalescente care dau un „aspect de pavaj”.
Manifestările extracutanate apar în aproximativ 90%, cel mai frecvent (67%) implicând glanda tiroidă în gușă coloidă, chistul canalului tiroglosal, tiroidită (3%), hipo-/hipertiroidism, adenom și carcinom (12%). ,,,
Anomalii scheletice se manifestă la o treime dintre pacienți; macrocefalie, cea mai răspândită (80%) și polidactilie, neobișnuită, raportată doar de două ori anterior; , altele fiind palatul înalt arcuit (15%), facies adenoid, cifoscolioză, chist osos și sindactilie. ,
Afecțiuni ale sânului au fost raportate la 50-76%; ,, în principal fibroadenom (80%) și boala fibrochistică (60%), aceasta din urmă de obicei precanceroasă, devenită tumori la 36% dintre femelele afectate. Riscul ridicat (85%) de dobândire pe parcursul vieții la o vârstă tânără (medie, patruzeci de ani) și apariția frecvent bilaterală (25%) a cancerului mamar impune o supraveghere strictă și mastectomie profilactică, dacă este necesar. ,
Endoscopia gastrointestinală (GI) vizualizează polipi (în 85%), mai frecvent colorectali; patologic: Predominant hamartomatoși , dar cu un risc de 16% pe parcursul vieții de a dobândi carcinom colorectal.
Managementul nu poate fi decât simptomatic sau estetic după ce un indice de suspiciune ridicat și un bilanț amănunțit (propus în ) permite un diagnostic precoce al CS. Leziunile mucocutanate răspund prompt la acitretina sistemică, dar recidivează la întreruperea tratamentului. Papulele faciale au fost încercate cu toate modalitățile de tratament pentru veruci. Opțiunile terapeutice viitoare vizează restabilirea căilor moleculare asociate cu PTEN. O direcționare timpurie a țintei mamifere a proteinei mTOR (mammalian target of rapamycin) și suprimarea căii exagerate PI3K/Akt printr-o administrare în timp util de rapamicină ar putea fi salutară, conform unui studiu, finalizat în octombrie 2012, de către Institutul Național de Cancer din SUA. Rolul vitaminei E ca adjuvant anticanceros și agent preventiv la pacienții cu CS cu mutații SDH a fost stabilit.
 |
Tabelul 1: Bilanț de bază propus pentru sindromul Cowden Click aici pentru a vizualiza |
Deoarece manifestările mucocutanate ale CS preced dezvoltarea cancerului cu câțiva ani, consilierea dermatologică poate oferi acestor pacienți oportunitatea unui screening de specialitate pentru prevenirea cancerului. Propunem o rutină de screening adaptată din ghidurile National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (actualizate în 2010), modificată prin începerea mai devreme – la 21 de ani – a unei mamografii/IRM mamar anuale, a unui USG tiroidian începând cu 10 ani, în acord cu recomandările lui Reigert-Johnson et al. și a unei histerectomii și tiroidectomii profilactice.
 |
Tabelul 2: Rutină de screening propusă pentru sindromul Cowden Click aici pentru a vizualiza |
Testarea genetică pentru aberații genetice va ajuta la managementul cancerului, de ex. pacienții cu hipermetilație KILLIN, la care există o rată mai mare de cancer de sân (de 3 ori) și renal (>de 2 ori) decât la cei cu mutații PTEN, se pot lua decizii în cunoștință de cauză pentru pacienți cu privire la momentul în care ar trebui să înceapă supravegherea cancerului și dacă ar trebui să ia în considerare intervenții chirurgicale profilactice. Cei cu mutații SDH pot beneficia potențial de un tratament adjuvant cu vitamina E. În ciuda unei incidențe ridicate a mutațiilor sporadice în CS – așa cum s-a întâmplat și în cazul nostru – rudelor de gradul întâi ar trebui să li se recomande, de asemenea, testarea genetică.
| Concluzie |
|
Ca și pacientul nostru, cei mai mulți dintre ei se prezintă doar pentru un management estetic al leziunilor lor mucocutanate oferind dermatologului o fereastră de oportunitate. Prin urmare, ridicarea suspiciunii noastre, un bilanț adecvat și un screening agresiv, așa cum am propus, vor ajuta să se ajungă la un diagnostic în timp util, facilitând astfel un management de succes.
|
|
|
|
Lee HR, Moon YS, Yeom CH, Kim KW, Chun JY, Kim HK, et al. Boala lui Cowden – un raport privind primul caz în Coreea și revizuirea literaturii. J Korean Med Sci 1997;12:570-5.
|
|
|
Masmoudi A, Chermi ZM, Marrekchi S, Raida BS, Boudaya S, Mseddi M, et al. Cowden syndrome. J Dermatol Case Rep 2011;5:8-13.
|
|
|
Guimaraes PB, Branco AA, Carvalho E, Lima FE, Almeida JR, Santos JB et al. Cowden’s syndrome: A new case report. An Bras Dermatol 2002;77:711-20.
|
|
|
Ngan V. Boala Cowden]. 2004. Disponibil la: http://www.dermnetnz.org/systemic/cowden .
|
|
|
Buxbaum JD, Cai G, Chanste P, Nygren G, Goldsmith J, Reichert J, et al. Depistarea mutațiilor genei PTEN la pacienții cu tulburări de spectru autist și macrocefalie. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B: 484-91.
|
|
|
Bennett KL, Mester J, Eng C. Germline epigenetic regulation of KILLIN in Cowden and Cowden-like syndrome. JAMA 2010;304:2724-31.
|
|
|
Orloff MS, He X, Peterson C, Chen F, Chen JL, Mester JL, et al. Germline PIK3CA and AKT1 Mutations in Cowden and Cowden-like Syndromes. Am J Hum Genetics 2013;92:76-80.
|
|
|
Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: Criterii de diagnostic revizuite. J Med Genet 2000;37:828-30.
|
|
|
Williard W, Borgen P, Bol R, Tiwari R, Osborne M. Cowden’s disease. Un raport de caz cu analize la nivel molecular. Cancer 1992;69:2969-74.
|
|
|
Trufant JW, Greene L, Cook DL, McKinnon W, Greenblatt M, Bosenberg MW. Polipoză ganglioneuromatoasă colică și adenocarcinom metastatic în cadrul sindromului Cowden: Un raport de caz și o analiză a literaturii. Hum Pathol 2012;43:601-4.
|
|
|
Capitan Canadas LM, Salinas Sanchez JL, Martinez Castillo SL, Labrot Moleón IL, Durán Moreno D, Sánchez López D, et al. Multiple oral fibropapillomatosis as an initial manifestation of Cowden Syndrome. Raport de caz. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E319-24.
|
|
|
Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, Tholen K. Cancerul și boala Lhermitte-Duclos sunt frecvente la pacienții cu sindrom Cowden. Hered Cancer Clin Pract 2010;8:6.
|
|
|
Leao JC, Batista V, Guimaraes PB, Belo J, Porter SR. Sindromul Cowden care afectează gura, sistemul gastrointestinal și sistemul nervos central: A case report and review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005;99:569-72.
|
|
|
Ni Y, Eng C. Vitamin E protects against lipid peroxidation and rescues tumorigenic phenotypes in cowden/cowden-like patient-derived lymphoblast cells with germline SDHx variants. Clin Cancer Res 2012;18:4954-61.
|
|
|
National Comprehensive Cancer Network. Genetic/Familial High Risk Assessment. Breast and Ovarian v. 1. 2010. Disponibil la: http://www.jnccn.org/content/8/5/562.full.pdf+html .
|
|
|
Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E, et al. Should patients with Cowden syndrome undergo Cowden prophylactic thyroidectomy? Chirurgie 2012;152:1201-10.
|
Ce este nou?
- În urma descoperirii unor noi gene de sensibilitate la CS, numărul acestora a fost ridicat la șase, incluzând acum PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA și AKT1
- Dezvăluirea unor gene noi în patogeneza CS a deschis calea către noi modalități de tratament, cum ar fi vitamina E, și va ajuta la evidențierea pacienților potriviți pentru consiliere genetică
- Sirolimus pentru tratarea hamartoamelor în CS
- Regula de rutină a bilanțului de bază pentru pacienții cu CS nou diagnosticați
- Regula de screening agresiv bazată pe incidențele recente ale diferitelor tipuri de cancer în CS
- Primul raport indian și al treilea raport mondial de polidactilie cu CS.
Figuri
, , , ,