Sindromul autoimun poliglobular de tip 1 sau Poliglobulopatie autoimună cu candidoză și distrofie ectodermică (APECED) – Laboratorul de miocardită ČihákováCandidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED)

Sindromul autoimun poliglandular de tip 1 sau Poliendocrinopatia autoimună-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED) este o boală autoimună caracterizată prin distrugerea țesuturilor endocrine, candidoză mucocutanată cronică și tulburări ectodermice suplimentare.

Descriere

Diagnosticul clinic al APECED se bazează pe prezența a cel puțin două din următoarele trei criterii de diagnostic:

• candidoză mucocutanată cronică,
• hipoparatiroidism cronic și
• insuficiență suprarenală autoimună

Cu toate acestea, pacienții dezvoltă adesea și alte boli, cum ar fi: hipogonadism, alopecie, hepatită cronică, gastrită cronică atrofică, anemie ernicioasă, vitiligo, malabsorbție, hipotiroidism, keratoconjunctivită, hipofizită și IMDM.

APECED se caracterizează printr-o moștenire autosomal recesivă. APECED este cauzată de mutații în gena AIRE, care codifică proteina AIRE. Proteina acționează probabil ca un factor de transcripție.

Simptome

• Candidoza mucocutanată cronică (CMC) este de obicei primul și cel mai frecvent simptom al APECED. Prin urmare, sistemul imunitar și funcțiile endocrine trebuie să fie examinate la toți pacienții și în special la copiii cu CMC. CMC la pacienții APECED este de obicei ușoară; în majoritatea cazurilor este cronică. Se întâlnește la 73-100% dintre pacienții APECED. Atacă de obicei pielea, dar foarte frecvent atacă și unghiile, gura, vaginul, esofagul și intestinul.
• Prima boală endocrină la pacienții APECED este hipoparatiroza (HP). HP se găsește la 76-93 la sută dintre pacienții APECED.
• Boala Addison autoimună (AAD) afectează 72-100 la sută dintre pacienții APECED. Încă mulți dintre ei mor pentru DAA nerecunoscută sau diagnosticată tardiv, astfel încât este necesară o urmărire regulată pentru copiii cu suspiciune de APECED (cu CMC sau/și HP).
• 17-50 la sută dintre pacienții cu APECED au hipogonadism hipergonadotrofic (până la 72 la sută dintre femei).
• Frecvența alopeciei la pacienții APECED este de 29-40 la sută. Alopecia poate afecta nu numai părul, ci și sprâncenele, genele, părul axilar și genital pubian.
• Distrofia ectodermică afectează unghiile, smalțul și membranele timpanice.

Diagnostic

Descoperirea proteinei AIRE permite un diagnostic exact al APECED, dar acesta nu este disponibil de rutină. Prin urmare, diagnosticul este clinic, pe baza criteriului de diagnostic de mai sus. Posibila APECED trebuie suspectată la copiii cu CMC sau HP primară.

Incidență

APECED este o boală rară, cu o incidență de 1:100.000. Este mai frecventă în rândul finlandezilor (1:25.000), sarzilor (1:14.000) și evreilor iranieni (1:6.500 până la 1:9.000). Vârsta de debut este de obicei copilăria timpurie, dar pot apărea noi simptome pe tot parcursul vieții. Afectează în egală măsură ambele sexe.

Tratament

Terapie de substituție hormonală. Tratamentul CMC în cadrul A este o provocare. S-au raportat rezultate bune după utilizarea ketoconazolului. Cu toate acestea, acest derivat de imidazol inhibă biosinteza cortizolului și a testosteronului. Prin urmare, trebuie utilizată prudență la tratarea pacienților APECED. Chiar și o doză mică de ketoconazol poate deteriora funcția suprarenală a pacienților cu o rezervă hipofizo-adrenală limitată. Hepatita cronică, împreună cu câteva cazuri de disfuncție intestinală, sunt singurele componente ale APS-1 tratate în mod regulat printr-o terapie imunosupresoare. Prednisonul, azatioprina și ciclosporina A sunt utilizate în mod obișnuit.

Patogenie

APECED a câștigat o poziție unică printre bolile autoimune, deoarece este singura boală autoimună monogenetică cunoscută cu pătrundere genică completă.

Gena AIRE (regulator autoimun) are o lungime de 13 kb și are 14 exoni. Proteina principală codificată de această genă conține 545 aminoacizi și a fost numită proteina AIRE. Proteina AIRE pare să funcționeze predominant ca un activator transcripțional și poate controla autoimunitatea prin promovarea expresiei ectopice a antigenelor limitate la țesuturile periferice în celulele epiteliale medulare ale timusului. Chiar dacă relația dintre gena AIRE și APECED este clară, și alți factori pot juca un rol în fenotipul unui pacient. Clasa HLA II, polimorfismul CTLA-4 și asocierea APECED au fost sugerate de cercetări recente, care au găsit, de asemenea, mai multe exemple de mutații AIRE care se comportă într-un mod dominant.

Următoarele sunt dovezile circumstanțiale și indirecte că APECED este o boală autoimună:

Dovezile circumstanțiale:

• Componentele APECED sunt boli autoimune tipice specifice de organ – hipoparatiroză, boala Addison, boală tiroidiană și alopecie. Cu toate acestea, nu se înțelege încă de ce pacienții APECED au o incidență atât de mare a CMC (aproape de 100 la sută).
• Mulți autoanticorpi serici sunt prezenți la pacienții APECED.
• Asociația HLA. S-a constatat recent că fenotipul APECED este asociat cu HLA II. Fenotipurile diferă între pacienții cu aceleași mutații AIRE, chiar și într-o singură familie. Clasa HLA II pare să fie unul dintre factorii care contribuie la aceste diferențe. Același risc și aceeași protecție HLA II care se aplică în APECED sunt aceleași ca și în bolile autoimune specifice fiecărui organ în parte. Boala Addison este asociată pozitiv cu alela DRB1*03, care este, de asemenea, mai răspândită în rândul pacienților cu boala Addison fără APECED. Alopecia este puternic asociată pozitiv cu DRB1*04 și DRB1*0302. DRB1*04 este, de asemenea, mai legat cu alopecia totalis și universalis. Cel mai comun haplotip protector pentru diabetul de tip 1 – DRB1*15-DQB1*0602 – s-a dovedit a fi protector și pentru diabet la pacienții APECED. Cu toate acestea, asocierea HLA a fost mai slabă în APECED decât în cazul principalelor boli autoimune.

Evidențe indirecte:

• Soarecii knock-out AIRE au fost produși de două grupuri în 2002. Un procent ridicat de șoareci au fost infertili. Aceștia au dezvoltat mai mulți autoanticorpi, infiltrarea limfocitelor periportale și infiltrarea limfocitelor în alte organe. Spre deosebire de boala umană, șoarecii nu au dezvoltat leziuni ale organelor endocrine.

Într-un experiment de transfer, primitorii au dezvoltat infiltrate limfocitare în mai multe organe similare cu cele găsite la șoarecii AIRE KO.

.