Între 1512 și 1516, artiștii Niclaus de Haguenau (pentru partea sculptată) și Grünewald (pentru panourile pictate) au creat acest celebru reper pentru complexul monastic al ordinului Antonite de la Isenheim, un sat situat la aproximativ 15 mile sud de Colmar. Acest poliptic, care a decorat altarul principal al capelei spitalului mănăstirii până la Revoluția Franceză, a fost comandat de Guy Guers, care a servit ca preceptor al instituției din 1490 până în 1516.
Înființată în jurul anului 1300, mănăstirea Isenheim aparținea ordinului Sfântului Anton, care fusese fondat în regiunea Dauphiné din Franța în secolul al XI-lea. Călugării ordinului antonescian slujeau victimele focului Sfântului Anton, o boală cumplită care era frecventă în Evul Mediu. Cauza acestei calamități este acum cunoscută ca fiind otrăvirea cauzată de o ciupercă (ergot) care crește pe iarba de secară, contaminând astfel făina de secară folosită la fabricarea pâinii. Ergotul conține o substanță chimică care înnebunește victimele și provoacă gangrena mâinilor și picioarelor din cauza constrângerii fluxului sanguin la extremități. Pentru a-i îngriji pe bolnavi, antonescienii le serveau pâine de bună calitate și îi puneau să bea un preparat numit saint vinage, un vin sfânt fortificat, în care călugării au macerat mai întâi un amestec special de ierburi și apoi au înmuiat relicvele Sfântului Anton. De asemenea, ei produceau un unguent din ierburi care posedă proprietăți antiinflamatorii.
Cu încetul cu încetul, călugării de la Isenheim au dobândit o bogată colecție de opere de artă comandate și finanțate de mănăstire, una dintre ele fiind acest tablou de altar. Păstrat la această instituție religioasă până la Revoluție, a fost transferat la filiala locală a bibliotecii naționale franceze în 1792 pentru a fi păstrat în siguranță. În 1852 a fost mutat în capela fostei mănăstiri dominicane cunoscute sub numele de Unterlinden din Colmar, devenind principala comoară a muzeului care se înființa la acea vreme și care, de atunci, nu a încetat niciodată să captiveze și să entuziasmeze vizitatorii.
.