Laboratorul DEB
Obiective de cercetare: Investigăm în general mecanismele de reparare și regenerare cardiacă și, în special, studiem interfața dintre celulele care formează cicatrice și progenitoarele cardiace în reglarea răspunsului la o leziune cardiacă. Utilizăm o varietate de abordări genetice, moleculare și fiziologice pentru a studia modul în care rezultatul unui răspuns de reparare poate fi manipulat pentru a minimiza cicatrizarea și a îmbunătăți funcția cardiacă. Principalele proiecte din cadrul laboratorului sunt rezumate mai jos:
Reparare și regenerare cardiacă
Inima nu este capabilă să regenereze mușchiul cardiac după un atac de cord, iar mușchiul cardiac pierdut este înlocuit de țesut cicatricial. Țesutul cicatricial nu contribuie la forța contractilă cardiacă și mușchiul cardiac viabil rămas este astfel supus unei sarcini hemodinamice mai mari. În timp, mușchiul cardiac cedează în cele din urmă, ceea ce duce la apariția insuficienței cardiace, iar 500.000 de pacienți sunt diagnosticați anual în Statele Unite cu insuficiență cardiacă. Astfel, incapacitatea inimii de a regenera mușchiul cardiac, împreună cu un răspuns predominant al leziunilor fibrotice, rămân obstacole fundamentale majore în tratarea bolilor cardiace.
Laboratorul nostru studiază interfața dintre fibroblastele cardiace (celule care formează cicatrici) și progenitorii cardiaci pentru a determina modul în care o discuție încrucișată între aceste celule reglează repararea cardiacă. Utilizăm modele murine de leziuni cardiace și folosim o varietate de strategii de cartografiere a soartei și de knockout condiționat pentru a modifica gene specifice la anumite momente de timp după leziuni pentru a investiga întrebările noastre. Studiem calea de semnalizare Wnt, o familie de 19 proteine strâns legate între ele care joacă roluri-cheie în organogeneză, vindecarea rănilor și cancer. Am demonstrat recent că Wnt1, un Wnt despre care se știe că joacă un rol important în dezvoltarea sistemului nervos central, joacă un rol important în reglarea răspunsului fibrotic la leziuni în inimă. Utilizând strategii transgenice și de eliminare condiționată (knock-out), ne propunem să modificăm răspunsul de reparare fibrotică a inimii pentru a permite regenerarea.
Epicardul și mecanismele EMT
Cel de-al doilea domeniu de investigație din cadrul laboratorului nostru este acela de a înțelege biologia epicardului și modul în care acesta reglează vindecarea rănilor în inima adultă. Epicardul este un singur strat de celule epiteliale, care înconjoară inima. Deși epicardul are o importanță critică pentru dezvoltarea cardiacă, se cunosc puține lucruri despre funcția epicardului în inima adultă. Am demonstrat recent că epicardul suferă o tranziție epitelială-mesenchimală într-o manieră dependentă de Wnt după o leziune cardiacă și generează fibroblaste cardiace care locuiesc în spațiul subepicardic și contribuie la fibroza cardiacă. Am observat că EMT epicardică este un răspuns critic de reparare a inimii și că întreruperea EMT epicardică înrăutățește funcția cardiacă după o leziune cardiacă acută. Reglarea moleculară a EMT epicardică, identificarea precursorilor din epicard care dau naștere la fibroblastele cardiace și rolul său în vindecarea rănilor constituie un alt obiectiv major în laboratorul nostru.
Calcificarea cardiacă
Calcificarea inimii este un fenotip predominant al inimii îmbătrânite, iar calcificarea patologică predispune la boli cardiace. De exemplu, calcifierea sistemului de conducere la om determină încetinirea conducerii și blocaje cardiace, în timp ce calcifierea valvelor duce la rigidizarea frunzelor valvulare și la obstrucția sau regurgitarea sângelui prin valvule, secundară coaptării defectuoase a frunzelor valvulare. Originile celulelor care contribuie la calcifierea cardiacă și mecanismele de reglare a depunerilor de calciu rămân prost cunoscute. Utilizând valve cardiace umane (obținute în timpul înlocuirii chirurgicale a valvelor cardiace calcificate), izolăm și studiem populațiile progenitoare care pot contribui la calcifierea cardiacă. De asemenea, dispunem de modele murine de calcificare pe care le folosim pentru a obține hărți ale sorții populațiilor potențiale de progenitori care contribuie la calcificarea cardiacă și pentru a studia mecanismele care determină progenitorii să adopte o soartă de osteoblast (celule formatoare de calciu). Acest proiect permite interogarea mecanismelor atât în modelele murine, cât și în țesutul uman.
Personal:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publicații:
DEB_LAB_PUBS
Contact:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Office: (310) 825-9911