Introducere
Depresia este o problemă de sănătate gravă și invalidantă, cu o incidență ridicată la nivel mondial;1 cu toate acestea, mecanismul de apariție și dezvoltare a acesteia rămâne neclar. Studii recente au sugerat că axa microbiană-gut-creier poate afecta starea de spirit și comportamentul oamenilor într-o varietate de moduri. Prin interacțiunea cu nervul vag, prin modificarea directă a funcției sistemului nervos central, prin afectarea sistemului nervos intestinal, prin modificarea plasticității creierului,2 prin activarea sistemului imunitar și chiar în mai multe moduri,3,4 aceste bacterii patogene condiționate pot provoca boala. S-au găsit din ce în ce mai multe dovezi care conduc la convingerea că asocierea dintre microbiota intestinală și depresie este semnificativă.
În cazul modelului de depresie la șoareci, s-a constatat că modificările microbiotei intestinale și ale fenotipului metabolic fecal sunt corelate cu depresia prin secvențierea ARNr 16S și prin metode de cercetare bazate pe metabolomica prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă.5 Mai mult, trei studii au arătat că șoarecii fără germeni au prezentat un comportament mai asemănător depresiei după ce li s-a transplantat microbiota intestinală de la persoane depresive.6-8 Aceste experimente pe animale sugerează că tulburarea microbiotei intestinale poate provoca depresia. Mai mult, dovezile din ce în ce mai numeroase ale unei reacții inflamatorii imune continue de nivel scăzut nu pot fi, de asemenea, ignorate în procesul patologic de apariție a depresiei5,9 , deoarece sursa acestei reacții inflamatorii imune este probabil legată de tulburarea microbiotei intestinale. În primul rând, bacteriile din categoria Firmicutes din microbiota intestinală pot fermenta carbohidrații într-o varietate de acizi grași cu lanț scurt (SCFA),10 iar lipsa acestor SCFA poate duce la scăderea funcției de barieră intestinală.11 Apoi, atunci când mulți agenți patogeni condiționați și metaboliții lor din tractul intestinal traversează bariera și stimulează răspunsul imunitar, se formează „scurgerea intestinală”, care poate afecta apariția și dezvoltarea bolii.12 Acest lucru poate fi susținut de studiul lui Yu et al, care a arătat că a existat o scădere semnificativă a Firmicutes la șoarecii depresivi.13 Un alt studiu a constatat, de asemenea, o corelație semnificativă între modificările comportamentale induse de stres la șoareci și tulburarea Firmicutes în microbiota intestinală.14 La pacienții cu boală inflamatorie intestinală (IBD), cantitatea de Faecalibacterium prausnitzii în Firmicutes este minimă, iar scăderea proporției de bacterii a fost asociată cu scăderea funcției de protecție a mucoasei intestinale.15 Aceste studii sugerează că Firmicutes, ca factor de protecție a intestinului, merită explorate în continuare.
Se poate observa că Firmicutes și Bacteroidetes sunt încă două focare majore în studiile la om legate de microbiota intestinală și depresie. La diferite niveluri, anumite diferențe în microbiota intestinală au fost demonstrate între pacienți și grupul de control sănătos (HC), dar rezultatele studiilor privind Firmicutes sunt inconsistente. În studiul realizat de Jiang et al16 , s-a constatat că a existat o scădere semnificativă a Firmicutes. Cu toate acestea, în alte trei studii, nu a existat nicio diferență evidentă a Firmicutes la nivel de phylum.6 Mai mult, unele bacterii asociate cu Firmicutes au scăzut foarte mult la niveluri inferioare, în timp ce altele au prezentat un anumit spor. Neconcordanța acestor constatări se poate datora următorilor factori: 1) Grupul HC de referință nu a fost în întregime normal. 2) Starea de sănătate individuală a pacienților recrutați a fost diferită. 3) Intervalul de vârstă al pacienților a variat în aceste studii. 4) Efectele tratamentului asociat. 5) Diferențele de regim alimentar între simptomele tipice și simptomele atipice ale depresiei. Deși rezultatele diferitelor studii sunt inconsecvente, tulburarea de Firmicutes poate fi totuși considerată ca fiind una dintre caracteristicile pacienților cu depresie.
Pentru a explora o corelație mai sigură între tulburarea de Firmicutes și apariția și dezvoltarea depresiei, am ajustat criteriile de includere pentru a limita mai bine posibila interferență a factorilor menționați mai sus asupra microbiotei intestinale, astfel încât să evităm inconsecvența apărută în studiile anterioare. Ne propunem să clarificăm modificările Firmicutes la pacienții cu depresie și efectele lor conexe.
Materiale și metode
Participanți
Acest studiu a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului al Șaselea al Universității din Beijing și al Spitalului de medicină tradițională chineză și occidentală din Beijing. Informațiile clinice au fost colectate la Beijing Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine. Toți subiecții au semnat consimțământul informat în scris înainte de participare. Informațiile clinice și colectarea de probe au fost efectuate după obținerea consimțământului informat al tuturor subiecților, iar toate procedurile au fost conforme cu directivele Declarației de la Helsinki.
Am recrutat subiecții în urma unor criterii de includere reproiectate cu amendamente față de studiile anterioare.6,8,16-18 Unele ajustări au fost făcute în funcție de standardele medicale specifice din regiunea Beijing. În perioada 30 martie – 30 iunie 2018, am recrutat 30 de pacienți cu depresie, din care 27 au îndeplinit criteriile de studiu și au format grupul de tulburare depresivă majoră (MDD); apoi, 27 de subiecți sănătoși au fost selectați ca grup HC în funcție de vârsta și sexul grupului MDD. Ambele grupuri sunt rezidenți chinezi Han care trăiesc de mult timp în Beijing, fără obiceiuri alimentare speciale, iar IMC-ul lor variază între 18 și 30 kg/m2. Grupul MDD a îndeplinit criteriile de diagnostic ale ICD-10 MDD; aceștia se aflau la primul episod și fără tratament antidepresiv sistemic. Au fost excluse episoadele depresive cauzate de abuzul organic și de substanțe și cele cu caracteristici atipice. Grupul HC a fost evaluat de doi medici curanți certificați pentru a exclude orice altă boală mintală.
În plus, examinând cu atenție abordările aplicate în cercetările anterioare,19 am pus o limitare mai strictă și asupra criteriilor de excludere. Am analizat datele medicale anterioare furnizate de subiecți și niciunul dintre următorii subiecți nu a fost inclus în acest studiu: 1) suferind de orice altă boală cronică ce poate afecta stabilitatea microbiotei intestinale, cum ar fi hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom metabolic, deficit imunitar, boală autoimună, cancer, IBD, diaree în ultimele 3 luni; 2) în ultimele 6 luni au fost utilizate medicamente care afectează microbiota intestinală, inclusiv antibiotice, glucocorticoizi, citokine, doze mari de probiotice și agenți biologici și așa mai departe; 3) în ultimele 6 luni au fost efectuate gastroscopie, colonoscopie sau masă cu bariu în tractul digestiv; 4) persoanele care au suferit o intervenție chirurgicală gastrointestinală majoră (colecistectomie, apendicectomie și rezecție a tractului intestinal) în ultimii 5 ani; 5) persoanele cu mișcare restricționată din cauza unei boli fizice sau psihice majore; 6) persoanele care au suferit modificări semnificative ale regimului alimentar în ultimele 6 luni; și 7) femeile gestante.
Colectarea informațiilor clinice
Am colectat informații generale ale tuturor subiecților prin intermediul unor chestionare. Informațiile generale includ vârsta, sexul, rasa, înălțimea, greutatea, istoricul medical anterior, istoricul medicamentelor, istoricul fumatului și istoricul consumului de alcool.
Amplificarea și secvențierea ARNr 16S
Eșantioanele fecale ale participanților au fost puse de ei înșiși în recipiente sterile și colectate la centrul fecal de către specialist. Toate cele 54 de probe fecale proaspete au fost păstrate la -80°C înainte de extragerea ADN-ului. ADN-ul a fost extras din 200 mg de probă de fecale cu ajutorul kitului PowerSoil DNA (Missouri Biotechnology Association, Jefferson, MO, SUA) și operând conform instrucțiunilor producătorului. Regiunea V3-V4 a ARNr 16S a fost amplificată și observată cu ajutorul perechilor de amorsă universală 341F (5′-GGACTACHTACHVGGGTWTCTAAT-3′) și 805R (5′-ACTCCTACGGGAGGCAGCAG-3′) prin KAPA HiFi HotStart ReadyMix (KAPA Biosystems, Inc., Wilmington, MA, SUA). Coduri de bare unice de 8 nt au fost adăugate la primeri în diferite probe. PCR a fost efectuată în condiții de ciclism: 95°C timp de 5 minute, 20 de cicluri de 98°C timp de 20 de secunde, 58°C timp de 30 de secunde, 72°C timp de 30 de secunde și 72°C timp de 5 minute. Am adăugat 10 pmol de primeri și 100 ng de șabloane în reacțiile PCR de 50 μL, apoi PCR a fost efectuată în triplu exemplar, iar produsele PCR au fost grupate. S-a utilizat kitul QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN, Hilden, Germania) pentru a selecta segmentele de ADN de dimensiuni adecvate. Toate segmentele de ADN selectate au fost secvențiate în modul paired-end folosind Illumina HiSeq2500 în Novogene Bioinformatics Institute, Beijing, China.
Analize statistice
Analiză demografică
Pachetul statistic SPSS 23.0 pentru Windows a fost utilizat pentru analiza datelor. Datele demografice și caracteristicile clinice au fost comparate între grupuri. Variabilele continue au fost efectuate prin testul t pentru eșantioane independente. Nivelul de semnificație a fost stabilit la 0,05 (cu două cozi).
Analiza datelor de secvențiere
Lecturile brute au fost demultiplexate folosind seqtk (https://github.com/lh3/seqtk). Lecturile de tip paired-end au fost fuzionate folosind FLASH și filtrate calitativ folosind Trimmomatic: perechile cu >15 nt de suprapunere au fost fuzionate;20,21 secvențele fuzionate au fost tăiate atunci când scorul mediu de calitate pe fereastra de 4 baze a fost <20, iar secvențele care conțineau baze ambigue sau <400 bp au fost eliminate. Toate secvențele calificate au fost puse în comun, iar unitățile taxonomice operaționale (OTU) au fost selectate cu ajutorul scriptului pick_open_reference_otus.py din QIIME 1.9.1,22 și chimeriile au fost eliminate prin alinierea secvențelor la baza de date de referință „gold” cu ajutorul UCHIME. Secvențele OTU au fost atribuite la taxonomie folosind assign_taxonomy.py din QIIME. Toate secvențele reprezentative (OTU) au fost comparate cu baza de date Greengenes23 utilizând algoritmul UCLUST cu o identitate de 97%.24 Secvențele reprezentative au fost aliniate cu mafft,25 iar arborele filogenetic a fost generat de FastTree utilizând QIIME.26 Singletons și OTU-urile care apar doar într-o singură probă au fost eliminate, iar tabelul OTU a fost rarefiat folosind QIIME.
ACE, Chao1 și valorile diversității Shannon au fost calculate folosind vegan,27 iar testele statistice au fost efectuate folosind R.28 Diversitatea filogenetică a lui Faith a fost analizată folosind alpha_diversity.py și compare_alpha_diversity.py din QIIME. Distanțele Unifrac neponderate și ponderate au fost calculate utilizând beta_diversity.py din QIIME, iar analiza coordonatelor principale (PCoA) a fost efectuată utilizând R. Testul de semnificație a diversității filogenetice a lui Faith a fost efectuat utilizând testul de permutare Monte Carlo în QIIME, iar toate celelalte teste de semnificație au fost efectuate utilizând testul Wilcoxon în R.
Bomarkeri taxonomici ai grupurilor HC și MDD au fost analizați folosind LEfSe (analiza discriminantă liniară a mărimii efectului), iar taxonii cu valoare P <0,01 și scor LDA >2,0 au fost aleși ca biomarkeri. Profilul funcțional al metagenomului a fost prezis utilizând PICRUSt,29 iar OTU-urile de novo au fost eliminate înainte de prezicerea profilului funcțional în conformitate cu manualul PICRUSt. KO-urile (ortologia KEGG) și căile prezise au fost analizate utilizând STAMP,30 iar valoarea P <0.01 a fost folosit pentru a alege KO-uri și căi diferențiale între probele HC și MDD.
Rezultate
Date demografice și caracteristici clinice ale subiecților
Am recrutat în total 54 de subiecți, inclusiv 27 de pacienți cu MDD și 27 de HC; ambele grupuri au avut același raport bărbați/femei de 7:20. Vârsta medie a grupului de pacienți a fost de 48,7±12,8, iar cea a HC-urilor a fost de 42,3±14,1. După cum arată tabelul, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește vârsta, înălțimea, greutatea și IMC între cele două grupuri (tabelul 1).
  |
Tabel 1 Caracteristici demografice și clinice |
RecoltareOTU
Pererile de citire de secvențiere brută a eșantioanelor variază între 11.015 și 1.035.838, iar lungimea citirilor este de 250 bp. După fuzionarea citirilor de la capătul perechilor, filtrarea calității și gruparea OTU, secvențele disponibile ale eșantioanelor sunt cuprinse între 3.505 și 662.238. Rata de utilizare a citirilor totale este de 52,26%. După selectarea OTU-urilor și atribuirea taxonomiei, au fost selectate 2.888 de OTU-uri din toate secvențele și au fost identificați 183 de taxoni cunoscuți.
Diversitate mai mică a microbiotei intestinale la pacienții cu MDD
Rezultatele noastre arată că indicii de diversitate alfa ai HC sunt mai mari decât cei ai pacienților cu MDD (Figura 1). Indicii de diversitate Chao1 și ACE pot fi utilizați pentru a evalua bogăția de specii a probelor. Acești doi indici sunt amândoi semnificativ mai mari la HC decât la MDD (P<0,0008, testul Wilcox), ceea ce indică faptul că există specii mai bogate la persoanele sănătoase. Indicele Shannon poate fi utilizat pentru a estima uniformitatea și bogăția speciilor din probe, care este semnificativ mai mare în cazul probelor HC decât în cazul probelor MDD (P=0,003, testul Wilcox), ceea ce indică faptul că persoanele sănătoase au o diversitate mai mare a speciilor. Indicele de diversitate filogenetică al lui Faith poate fi utilizat pentru a estima diversitatea filogenetică a speciilor din cadrul unui eșantion, iar acest indice este, de asemenea, semnificativ mai mare în cazul probelor HC decât în cazul probelor MDD (P=0,04, testul de permutare Monte Carlo). Toate acestea indică faptul că există o scădere semnificativă a diversității microbiotei intestinale la MDD decât la persoanele cu HC. Graficul PCoA bazat pe distanța Unifrac ponderată arată, de asemenea, că probele din MDD și HC sunt în mod evident diferite în ceea ce privește profilul comunității (Figura 2). După atribuirea taxonomiei, abundența relativă a Bacteroides și Firmicutes sunt cele mai mari două phyla atât în probele HC, cât și în probele MDD, care împreună însumează 92% din abundența relativă în probele HC și 90% în probele MDD (Figura 3A). O altă diferență majoră între probele HC și MDD este procentul de filum Firmicutes (Figura 3B). Abundența relativă medie a Firmicutes în probele HC este de 43,46%, în timp ce în probele MDD este de numai 28,72% (P=0,00016, testul Wilcox).
 |
Figura 1 Diversitatea alfa a probelor HC și MDD. |
 |
Figura 2 Diversitatea beta a HC și MDD. |
 |
Figura 3 Taxoni la nivel de phylum din HC și MDD. |
Bimarkeri taxonomici în HC sunt toți din Firmicutes
În total, există 13 biomarkeri taxonomici găsiți cu o valoare P <0.01 (testul Kruskal-Wallis) și scor LDA (log 10) >2,0, și dintre care șapte sunt îmbogățiți în HC și șase sunt îmbogățiți în MDD (figura 4). Cei șase biomarkeri din HC sunt toți din Firmicutes, inclusiv Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Coprococcus, Blautia, Clostridiaceae și Dorea. Cei șase biomarkeri îmbogățiți în MDD provin de la Proteobacteria (Oxalobacter și Pseudomonas) și Firmicutes (Parvimonas, Bulleidia, Peptostreptococcus și Gemella).1 Acest lucru sugerează că Firmicutes este cel mai important phylum care este corelat cu depresia.
 |
Figura 4 Biomarkeri taxonomici în HC și MDD. |
Predicerea profilului funcțional
Există unsprezece căi KEGG îmbogățite în MDD (P<0.01, testul Welch’s t-test), inclusiv biosinteza lipopolizaharidelor, biosinteza ubichinonei și a altor terpenoide-chinone, degradarea glicozaminoglicanului, biosinteza glicozfolipidelor, degradarea toluenului, antigene celulare, digestia și absorbția proteinelor, biosinteza hormonilor steroizi, metabolismul acidului lipoic. Șase căi sunt îmbogățite în HC, inclusiv sporularea, proteinele de motilitate bacteriană, chimiotaxia bacteriană, degradarea nitrotoluenului, germinația, sinteza și degradarea corpilor cetonici (figura 5). Aceste modificări ale microbiotei la pacienții cu MDD și efectele asupra metabolitului ar putea fi explorate în continuare în studii viitoare.
 |
Figura 5 Calea KEGG diferențială predictibilă în HC și MDD. |
Discuție
Firmicidele reprezintă aproximativ 40%-65% din microbiota colonului sau a fecalelor. Conform rezultatelor secvențierii anterioare a ARNr 16S, flora dominantă în abundență include trei clustere majore de Clostridium (IV, IX și XIV), în timp ce alte clustere au o abundență mai mică.10 În studiul nostru, se arată că conținutul global de Firmicutes la pacienții cu depresie a fost semnificativ mai mic decât cel din grupul sănătos; acest lucru este în concordanță cu constatările lui Jiang et al.16 La nivelul genurilor, genurile semnificativ reduse de Firmicutes s-au încadrat în principal în trei familii, care sunt Faecalibacterium din Ruminococcaceae și Dorea, în timp ce Coprococcus din Lachnospiraceae au cea mai semnificativă diferență (P<0,001). Aceste genuri aparțin clusterului Clostridium IV și, respectiv, XIVa, și pot metaboliza diverse substraturi de carbohidrați pentru a forma diverse SCFA, cum ar fi acetat, butirat și lactat.10 Reducerea acestor bacterii legate de fermentare duce la o scădere a producției de SCFA, ceea ce, la rândul său, duce la disfuncții ale barierei intestinale.11 Această funcție de barieră naturală este slăbită, mai multe substanțe antigenice sunt expuse, iar tractul intestinal slăbit devine sursa inflamației.
Studiile anterioare au subliniat faptul că SCFA-urile produse în intestin joacă un rol important în ameliorarea bolilor inflamatorii cronice și în promovarea celulelor epiteliale colonice. S-a raportat că SCFA-urile pot inhiba producția de citokine proinflamatorii, pot spori expresia IL-10, pot activa celulele T reglatoare (Tregs) și pot atenua inflamația colonică.31,32 SCFA-urile includ în principal acetat, propionat și acid butiric, care au efecte semnificative asupra proliferării, diferențierii și metabolismului celulelor epiteliale intestinale. Dintre acestea, butiratul nu numai că poate furniza energie pentru epiteliul lung, dar întărește și bariera de apărare a colonului. În plus, acidul butiric poate juca, de asemenea, un rol în imunoreglarea inhibării ciclului celular, în inducerea morții celulare programate și în diferențierea celulară în diferite tipuri de celule. Dovezile recente sugerează că butiratul și propionatul sunt esențiale pentru reglarea producției de Foxp3+ a Tregs, în timp ce Tregs joacă un rol important în suprimarea răspunsurilor inflamatorii.33 Deoarece majoritatea bacteriilor care produc acid butiric aparțin Firmicutes,11 odată cu scăderea Firmicutes, acești factori de protecție sunt slăbiți, iar organismul este expus și mai mult riscului de inflamație.
O serie de studii au indicat faptul că citokinele și inflamația sunt strâns legate de simptomele depresive la pacienții cu depresie. S-a sugerat că depresia poate fi văzută ca un grup de simptome cauzate de inflamația periferică și un răspuns la inflamație.34,35 O meta-analiză sugerează că concentrația de IL-6 și TNF-α în sânge este semnificativ crescută în depresia fără nicio boală fizică.36 Un număr mare de studii longitudinale au arătat că citokinele exogene pot agrava simptomele depresive.37-41 În mod similar, injectarea de endotoxină lipopolizaharidică sau a vaccinului aferent poate crește atât concentrațiile de citokine proinflamatorii, cât și simptomele depresive.42-44 În studiul pe șoareci al lui Zhang et al, s-a constatat că a existat o scădere semnificativă a Firmicutes în modelul de stres de înfrângere socială, în timp ce modificarea proteobacteriilor nu a fost semnificativă. Aceștia au constatat, de asemenea, că injectarea intravenoasă de MR16-1 induce efecte antidepresive prin normalizarea compoziției modificate a microbiomului intestinal.45 Acest lucru este în concordanță cu concluzia noastră.
În plus, unele procese imune mediate de celule pot fi, de asemenea, implicate în dezvoltarea depresiei.46 Două meta-analize au indicat că există multiple activări ale căilor imune celulare la pacienții cu depresie.36,47 Deși în prezent nu există dovezi directe că inflamația de grad scăzut la pacienții depresivi provine din intestin, există tot mai multe dovezi că microbiota intestinală este importantă în provocarea acestui proces inflamator. Deși unele studii preclinice și clinice au confirmat efectele pozitive ale suplimentării probiotice asupra simptomelor depresive, o meta-analiză a arătat că suplimentarea probiotică are un efect global nesemnificativ asupra stării de spirit.48 Prin urmare, este încă necesar să se clarifice în continuare modificările microbiotei intestinale în depresie, ceea ce ar putea ajuta suplimentul vizat să obțină un efect mai bun.
În concluzie, studiul nostru a constatat că există o tulburare semnificativă a microbiotei intestinale la pacienții cu depresie, în care Firmicutes a scăzut semnificativ. Defectele Firmicutes pot duce la depresia în SCFA, care poate fi baza fiziologică pentru inflamația de nivel scăzut a depresiei. În viitor, putem explora în continuare rolul Firmicutes în depresie prin metoda multiomică.
Limitări
Acest studiu are încă unele limitări. În primul rând, dimensiunea eșantionului pe care l-am folosit a fost comparativ mică din cauza limitei financiare. În al doilea rând, deși rezultatele acestui studiu susțin faptul că microbiota intestinală joacă un rol în dezvoltarea depresiei, în prezent nu suntem în măsură să investigăm cum anume s-a schimbat microbiota intestinală odată cu acest proces. În cadrul unui studiu viitor, modificările microbiotei intestinale ar trebui să fie observate în continuare la grupurile cu risc ridicat de-a lungul posibilei lor dezvoltări a simptomelor. În al treilea rând, există o lipsă de indicatori inflamatori relevanți în acest studiu. În cele din urmă, chiar dacă am selectat cu atenție subiecții cu scopul de a reduce influența factorilor asociați asupra microbiotei intestinale, unii factori de confuzie, cum ar fi dieta, încă necesită mai mult control sau evaluări detaliate. Mai mult, simptomele atipice ale depresiei, cum ar fi lăcomia și somnolența, ar putea avea, de asemenea, un impact potențial asupra microbiotei intestinale, ceea ce solicită o clasificare mai detaliată a depresiei în cercetările viitoare.
Recunoștințe
Le mulțumim tuturor subiecților care au luat parte la acest studiu. Toate costurile acestui studiu sunt autofinanțate.
Dezvăluiri
Autorii declară că nu există conflicte de interese în această lucrare.
|
Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA. 2003;289(23):3095-3105. |
|||
|
Ogbonnaya ES, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF, O’Leary OF. Neurogeneza hipocampală adultă este reglată de microbiom. Biol Psychiatry. 2015;78(4):e7-e9. |
|||
|
Foster JA, McVey Neufeld KA. Axa intestin-creier: cum influențează microbiomul anxietatea și depresia. Trends Neurosci. 2013;36(5):305-312. |
|||
|
Maes M, Kubera M, Leunis JC. Bariera intestin-encefalică în depresia majoră: disfuncția mucoasei intestinale cu o translocare crescută a LPS de la enterobacteriile gram negative (leaky gut) joacă un rol în fiziopatologia inflamatorie a depresiei. Neuroendocrinol Lett. 2008;29(1):117-124. |
|||
|
Kiecolt-Glaser JK, Derry HM, Fagundes CP. Inflamația: depresia alimentează flăcările și se ospătează la căldură. Am J Psychiatry. 2015;172(11):1075-1091. |
|||
|
Kelly JR, Borre Y, O’Brien C, et al. Transferarea tristeții: microbiota intestinală asociată depresiei induce modificări neurocomportamentale la șobolan. J Psychiatr Res. 2016;82:109-118. |
|||
|
Li B, Guo K, Zeng L, et al. Metabolite identification in fecal microbiota transplantation mouse livers and combined proteomics with chronic unpredictive mild stress mouse livers. Transl Psychiatry. 2018;8(1):34. |
|||
|
Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Remodelarea microbiomului intestinal induce comportamente de tip depresiv printr-o cale mediată de metabolismul gazdei. Mol Psychiatry. 2016;21(6):786-796. |
|||
|
Lotrich FE. Depresia asociată citokinelor inflamatorii. Brain Res. 2015;1617:113-125. |
|||
|
Duncan SH, Louis P, Flint HJ. Diversitatea bacteriană cultivabilă din colonul uman. Lett Appl. microbiol. 2007;44(4):343-350. |
|||
|
Stilling RM, van de Wouw M, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Neurofarmacologia butiratului: pâinea și untul axei microbiota-gut-creier? Neurochem Int. 2016;99:110-132. |
|||
|
Diehl GE, Longman RS, Zhang JX, et al. Microbiota restricționează traficul de bacterii către ganglionii limfatici mezenterici de către celulele CX(3)CR1(hi). Nature. 2013;494(7435):116-120. |
|||
|
Yu M, Jia H, Zhou C, et al. Variations in gut microbiota and fecal metabolic phenotype associated with depression by 16S rRNA gene sequencing and LC/MS-based metabolomics. J Pharm Biomed Anal. 2017;138:231-239. |
|||
|
Bangsgaard Bendtsen KM, Krych L, Sørensen DB, et al. Compoziția microbiotei intestinale este corelată cu stresul și comportamentul indus de podea de grilă la șoarecele BALB / C. PLoS One. 2012;7(10):e46231. |
|||
|
Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis microbiota. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(8):1183-1189. |
|||
|
Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Alterarea compoziției microbiotei fecale la pacienții cu tulburare depresivă majoră. Brain Behav Immun. 2015;48:186-194. |
|||
|
Lin P, Ding B, Feng C, et al. Prevotella and Klebsiella proportions in fecal microbial communities are potential characteristic parameters for patients with major depressive disorder. J Affect Disord. 2017;207:300-304. |
|||
|
Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, et al. Corelația dintre microbiota fecală umană și depresie. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(8):1155-1162. |
|||
|
Shen Y, Xu J, Li Z, et al. Analiza diversității microbiotei intestinale și a diagnosticului auxiliar ca biomarker la pacienții cu schizofrenie: un studiu transversal. Schizophr Res. 2018;197:470-477. |
|||
|
Magoč T, Salzberg SL. FLASH: ajustare rapidă a lungimii citirilor scurte pentru a îmbunătăți ansamblurile de genomuri. Bioinformatică. 2011;27(21):2957-2963. |
|||
|
Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics. 2014;30(15):2114-2120. |
|||
|
Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, et al. QIIME permite analiza datelor de secvențiere comunitară de mare randament. Nat Methods. 2010;7(5):335-336. |
|||
|
McDonald D, Price MN, Goodrich J, et al. An improved Greengenes taxonomy with explicit ranks for ecological and evolutionary analyses of bacteria and archaea. ISME J. 2012;6(3):610-618. |
|||
|
Edgar RC. Căutare și grupare cu ordine de mărime mai rapidă decât BLAST. Bioinformatics. 2010;26(19):2460-2461. |
|||
|
Katoh K, Standley DM. MAFFT multiple sequence alignment software version 7: improvements in performance and usability. Mol Biol Evol. 2013;30(4):772-780. |
|||
|
Price MN, Dehal PS, Arkin AP. FastTree: calcularea arborilor mari de evoluție minimă cu profiluri în loc de o matrice de distanțe. Mol Biol Evol. 2009;26(7):1641-1650. |
|||
|
Oksanen J, Blanchet F, Kindt R, Legendre P. Vegan: Community Ecology Package Version 2.0-10, 2013. |
|||
|
R Development Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing (R: Un limbaj și un mediu pentru calcul statistic). Viena, Austria: The R Foundation for Statistical Computing; 2013. |
|||
|
Langille MG, Zaneveld J, Caporaso JG, et al. Predictive functional profiling of microbial communities using 16S rRNA marker gene sequences. Nat Biotechnol. 2013;31(9):814-821. |
|||
|
Parks DH, Tyson GW, Hugenholtz P, Beiko RG. STAMP: analiza statistică a profilurilor taxonomice și funcționale. Bioinformatică. 2014;30(21):3123-3124. |
|||
|
Smith PM, Howitt MR, Panikov N, et al. Metaboliții microbieni, acizii grași cu lanț scurt, reglează homeostazia celulelor Treg colonice. Science. 2013;341(6145):569-573. |
|||
|
Sonnenburg ED, Zheng H, Joglekar P, et al. Specificitatea utilizării polizaharidelor în speciile de bacteroide intestinale determină modificări ale microbiotei induse de dietă. Cell. 2010;141(7):1241-1252. |
|||
|
Schippa S, Conte MP. Evenimente disbiotice în microbiota intestinală: impact asupra sănătății umane. Nutrienți. 2014;6(12):5786-5805. |
|||
|
Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. De la inflamație la boală și depresie: când sistemul imunitar subjugă creierul. Nat Rev Neurosci. 2008;9(1):46-56. |
|||
|
Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflamația și patogeneza depresiei. Trends Immunol. 2006;27(1):24-31. |
|||
|
Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 2010;67(5):446-457. |
|||
|
Caraceni A, Gangeri L, Martini C, et al. Neurotoxicitatea interferonului-alfa în terapia melanomului: rezultate dintr-un studiu randomizat controlat. Cancer. 1998;83(3):482-489. |
|||
|
Malaguarnera M, Di Fazio I, Restuccia S, Pistone G, Ferlito L, Rampello L. Depresia indusă de interferon alfa la pacienții cu hepatită cronică C: comparație între diferite tipuri de interferon alfa. Neuropsihobiologie. 1998;37(2):93-97. |
|||
|
Pavol MA, Meyers CA, Rexer JL, Valentine AD, Mattis PJ, Talpaz M. Pattern of neurobehavioral deficits associated with interferon alfa therapy for leukemia. Neurologie. 1995;45(5):947-950. |
|||
|
Raison CL, Dantzer R, Kelley KW, et al. CSF concentrations of brain tryptophan and kynurenines during immune stimulation with IFN-alpha: relationship to CNS immune responses and depression. Mol Psychiatry. 2010;15(4):393-403. |
|||
|
Schaefer M, Engelbrecht MA, Gut O, et al. Interferon alfa (IFN-alfa) și sindroame psihiatrice: o revizuire. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26(4):731-746. |
|||
|
Brydon L, Walker C, Wawrzyniak A, et al. Efecte sinergice ale factorilor de stres psihologic și imunitar asupra citokinei inflamatorii și a răspunsurilor de boală la om. Brain Behav Immun. 2009;23(2):217-224. |
|||
|
Geubelle F. . Clin Chim Acta. 1956;1(3):225-228. |
|||
|
Strike PC, Wardle J, Steptoe A. Mild acute inflammatory stimulation induces transient negative mood. J Psychosom Res. 2004;57(2):189-194. |
|||
|
Zhang JC, Yao W, Dong C, et al. Blocarea receptorului interleukinei-6 în periferie promovează acțiuni antidepresive rapide și susținute: un posibil rol al axei intestin-microbiota-creier. Transl Psychiatry. 2017;7(5):e1138. |
|||
|
Leonard B, Maes M. Explicații mecaniciste privind modul în care activarea imunitară mediată de celule, inflamația și căile de stres oxidativ și nitrozativ și sechelele și concomitentele lor joacă un rol în fiziopatologia depresiei unipolare. Neurosci Biobehav Rev. 2012;36(2):764-785. |
|||
|
Liu Y, Ho RC, Mak A. Interleukina (IL)-6, factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) și receptorii solubili ai interleukinei-2 (sIL-2R) sunt crescuți la pacienții cu tulburare depresivă majoră: o meta-analiză și meta-regresie. J Affect Disord. 2012;139(3):230-239. |
|||
|
Ng QX, Peters C, Ho CYX, Ho CYX, Lim DY, Yeo WS. O meta-analiză a utilizării probioticelor pentru ameliorarea simptomelor depresive. J Affect Disord. 2018;228:13-19. |