PMC

Discuție

Seria actuală de experimente a fost concepută pentru a explora un model de șobolan de consum de alcool de tip binge și mecanismele neurofarmacologice implicate în acest tip de consum de alcool. Animalele și-au autoadministrat voluntar și pe cale orală cantități de alcool suficiente pentru a produce în mod fiabil BAL mai mari de 0,08 g% în urma unor sesiuni de autoadministrare de 30 minute (alegerea a două sticle și situații operante) în absența privării de hrană sau apă. Îndeplinirea acestor criterii califică acest model animal ca fiind unul cu valabilitate nominală pentru consumul excesiv de alcool la om, așa cum este definit de NIAAA. În prezenta investigație, șobolanii au consumat cantități substanțiale de alcool și au prezentat BAL post-sesiune relevante din punct de vedere farmacologic după o perioadă modestă de antrenament, un avantaj pragmatic al acestui model.

Alte modele animale de expunere la alcool de tip binge sunt limitate de dependența fie de căi non-orale de administrare a alcoolului, fie de expunerea prin administrare forțată de alcool, fie de reproducerea selectivă pentru o preferință ridicată pentru alcool. Procedurile de expunere la alcool de tip binge care utilizează administrarea forțată de alcool care este fie pasivă (de exemplu, perfuzii de alcool intragastrice repetate administrate de experimentator; Crews și colab., 2000; Crews și Braun, 2003) sau activă (de exemplu, consumul de alcool de tip „bout drinking” prin consumul de alimente lichide cu alcool ca unică sursă de nutriție; Fidler și colab., 2006; N.W. Gilpin și G.F. Koob, constatări nepublicate), produc perturbări neurobiologice semnificative care sunt probabil asociate cu consumul de alcool indus de dependență. Alte modele de autoadministrare a alcoolului de tip binge au folosit privarea de apă (de exemplu, Hubbell și colab., 1986; Reid și colab., 1996; Gardell și colab., 1997) sau privarea de alimente (de exemplu, MacDonall și Marcucella, 1979; Falk și Tang, 1988) pentru a promova autoadministrarea etanolului în timpul perioadelor zilnice cu acces limitat. Cu toate acestea, aceste modele sunt problematice, deoarece animalele sunt motivate în primul rând de sete în timpul sesiunilor de autoadministrare, iar creșterea greutății corporale este încetinită sau complet blocată cu astfel de proceduri. În mod colectiv, aceste modele au o validitate de construcție slabă pentru condiția umană (adică, oamenii nu consumă etanol pentru că le este foame sau sete). Alte studii au produs consumul voluntar de etanol de către șobolani în timpul sesiunilor de acces limitat fără a utiliza niciuna dintre aceste manipulări, dar aceste studii fie nu au produs BAL (0,08 g%), determinat de NIAAA ca fiind factorul definitoriu în consumul excesiv de alcool (de exemplu, Stewart și Grupp, 1984; Gill și colab., 1986; Linseman, 1987), fie nu au măsurat BAL (de exemplu, Macdonall și Marcucella, 1979). În cele din urmă, manipulările genetice au fost utilizate pentru a produce șobolani crescuți selectiv pentru o preferință ridicată de alcool bazată fie pe consumul de etanol cu acces continuu (de exemplu, șobolani P care preferă alcoolul; Murphy și colab., 1986), fie pe consumul de etanol cu acces limitat (de exemplu, șobolani HARF cu consum ridicat de alcool; Lê și colab., 2001). Șobolanii P prezintă modele de comportament de consum voluntar de alcool de tip binge-like și ating BAL-uri care depășesc 0,08 g% într-o varietate de condiții de acces la alcool (Murphy et al., 1986) și au fost utilizați pe scară largă pentru studiul mecanismelor genetice și neurobiologice ale alcoolismului. Șobolanii HARF par, de asemenea, să atingă niveluri de consum de etanol suficiente pentru a se califica drept consum de alcool de tip binge (Lê et al., 2001).

În acest experiment, consumul atât de alcool îndulcit, cât și de supersac a avut tendința de a fi mai mare în situația de alegere a două sticle decât în situația operantă, un efect care ar putea fi atribuit muncii sporite (apăsarea pârghiei față de băutul din gură) necesare șobolanilor pentru a obține aceste soluții în timpul sesiunilor operante. În ambele experimente, a existat o anumită oscilație a consumului de alcool în timp; cu toate acestea, consumul de supersac de către șobolanii de control a prezentat același model de schimbare în timp. În ambele experimente, a existat, de asemenea, o corelație puternică între aportul de alcool și BAL, dar este curios faptul că această funcție prezintă o deplasare substanțială spre dreapta la șobolanii binge de alcool cu alegere de două sticle față de șobolanii binge de alcool operant. Această discrepanță s-ar putea datora unor contribuții diferite ale aportului alimentar la ratele de absorbție a alcoolului în cele două experimente. Dintr-o perspectivă circadiană, șobolanii consumă de obicei cele mai multe alimente în timpul primelor 2-3 h ale ciclului întunecat și apoi din nou chiar înainte de sfârșitul ciclului întunecat (Whishaw și Kolb, 2005). În experimentele 1 și 2 ale prezentei investigații, sesiunile de autoadministrare au avut loc la momente diferite în timpul ciclului întunecat. Mai precis, sesiunile de autoadministrare au avut loc la mijlocul ciclului întunecat în Experimentul 1, dar la începutul ciclului întunecat în Experimentul 2. Este de presupus că șobolanii din Experimentul 1 (băutori de alegere a două sticle) au consumat mai multă hrană în timpul orelor care preced sesiunile de autoadministrare în raport cu șobolanii din Experimentul 2 (respondenți operanți). Prin urmare, deplasarea spre dreapta a funcției BAL în raport cu aportul de alcool la băutorii de alcool cu alegere a două sticle față de cei care răspund la alcool operant s-ar putea datora întârzierii absorbției alcoolului care apare la animalele cu stomacul plin (Goldberg, 1943).

Acest model combină zaharină și concentrații scăzute de glucoză într-o soluție care s-a dovedit a avea o palatabilitate ridicată la șobolani (Valenstein et al., 1967). Adăugarea de îndulcitori la soluțiile de etanol pentru a produce un aport mai mare de etanol nu este o strategie experimentală nouă. Cu toate acestea, unele dintre dezavantajele procedurilor anterioare sunt, totuși, eludate în modelul actual, cum ar fi necesitatea privării de hrană (de exemplu, Macdonall și Marcucella, 1979) sau de apă (de exemplu, Hubbell et al., 1986; Reid et al., 1996; Gardell et al., 1997), sau lipsa unui criteriu BAL definit (de exemplu, Stewart și Grupp, 1984; Gill et al., 1986; Linseman, 1987; Sinclair et al., 1992). Deși au fost utilizate manipulări genetice pentru a produce animale care consumă în mod fiabil și voluntar cantități mari de etanol (de exemplu, animalele HARF, Lê et al., 2001; șobolanii P, Murphy et al., 1986), reproducerea selectivă nu este o soluție practică pentru majoritatea laboratoarelor. În plus, liniile de șobolani existente sunt foarte solicitate și pot fi dificil de achiziționat. Modelul prezentat aici combină o strategie utilizată anterior pentru inducerea consumului de etanol semnificativ din punct de vedere farmacologic la șobolani cu o procedură de îndulcire (Valenstein și colab., 1967) care pare să optimizeze consumul de etanol de către șobolanii nealcoolici.

Utilizarea unui vehicul aromatizat (de exemplu, supersaccharina) cu proprietăți de întărire pozitivă ca procedură de control este un avantaj al prezentei proceduri. Majoritatea studiilor de autoadministrare a etanolului permite șobolanilor să aleagă între o soluție de etanol neîndulcită și apă, în care apa este singurul întăritor alternativ disponibil pentru comparații de aport. Un astfel de design experimental are unele limitări pentru testarea specificității comportamentale a manipulărilor farmacologice ulterioare, deoarece apa are o valoare de întărire redusă la șobolanii cu apă. Adică, un răspuns scăzut la apă poate produce un efect de podea și face dificilă discutarea specificității comportamentale a efectelor medicamentelor. Mai mult decât atât, analiza datelor privind răspunsul la apă cu acces limitat este complicată de faptul că șobolanii au acces continuu la apă în timpul perioadelor neexperimentale, ceea ce probabil duce la o valoare de întărire mai mică pentru apă în timpul sesiunilor experimentale; într-adevăr, disponibilitatea apei are efecte complexe asupra răspunsului operant pentru o varietate de întăritori (Freed și Mendelson, 1977; Johnson et al., 1991). Modelul utilizat aici este mai propice pentru manipulările farmacologice care suprimă aportul de etanol, deoarece efectele asupra aportului de etanol pot fi comparate cu efectele asupra aportului unei soluții alternative de întărire ridicată (de exemplu, vehiculul de etanol). Astfel, efectele manipulărilor farmacologice asupra aportului de soluție îndulcită de etanol în absența efectelor asupra supersaccharinei pot fi mai bine denumite „specifice din punct de vedere comportamental”. Tratamentele care produc efecte supresive generalizate asupra consumului nu au specificitate pentru etanol, deși astfel de modificări comportamentale ar putea rezulta din efectele medicamentelor asupra unei căi de întărire comune atât pentru etanol, cât și pentru întăritorii naturali.

Un alt punct important care trebuie abordat este diferența dintre nivelurile de admisie între etanolul îndulcit și supersaccharina în această investigație. Șobolanii consumă substanțial mai multă supersacarină singură decât supersacarină plus etanol. Cu toate acestea, acest aspect al procedurii prezintă, de asemenea, valabilitate față de condiția umană. Șobolanii și oamenii, având posibilitatea de a alege între soluții dulci care conțin sau nu etanol, preferă, în general, soluțiile care nu conțin etanol, deoarece etanolul are proprietăți gustative aversive la ambele specii (Myers și Ewing, 1980; Shoaib și Almeida, 1996). Cu toate acestea, acest lucru nu diminuează semnificația consumului de etanol de către aceiași oameni și șobolani, în special atunci când etanolul este consumat în cadrul unui model comportamental patologic (de exemplu, consumul excesiv de alcool). Altfel spus, modelele de consum excesiv sau dăunător de etanol îndulcit nu sunt mai puțin relevante prin faptul că șobolanii și oamenii consumă un volum total mai mic de aceste soluții decât de soluții îndulcite care nu conțin etanol.

În legătură cu acest punct, șobolanii P prezintă o preferință crescută pentru soluțiile de zaharină în raport cu omologii lor care nu preferă și, de asemenea, în raport cu șobolanii Wistar de rasă, oferind sprijin pentru o corelație genetică între preferința pentru etanol și preferința pentru zaharină (Sinclair et al., 1992). În mod similar, șobolanii crescuți selectiv pentru un consum ridicat de zaharină consumă mai mult etanol neîndulcit decât omologii lor cu consum redus de zaharină (Dess et al., 1998). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că șobolanii de rasă care prezintă o preferință inițială scăzută pentru etanol (atât față de apă, cât și față de zaharină), în cele din urmă, având acces prelungit, își autoadministrează cantități de etanol identice cu cele ale șobolanilor Wistar care prezintă o preferință inițială ridicată pentru etanol (Kampov-Polevoy și colab., 1990).

Consumul excesiv de alcool poate fi considerat fie ca o fază în dezvoltarea alcoolismului care precede dependența fizică și psihologică de alcool (NIAAA, 2004), fie ca o entitate separată. Ca urmare, băutorii de alcool binge adesea nu prezintă semne somatice sau motivaționale de dependență de alcool. O abordare pentru diferențierea comportamentelor și a mecanismelor neuronale asociate cu consumul de alcool de tip binge și consumul indus de dependență este examinarea unui profil de tratament cu diferiți agenți farmacologici. În urma stabilizării comportamentului de consum de alcool de către animalele din grupurile de alcool binge și controalele supersac, grupurile au fost testate pentru efectele diferitelor medicamente asupra comportamentului de consum de alcool.

Duloxetina este un SSNRI utilizat la om pentru a trata depresia majoră, durerea provocată de neuropatia periferică diabetică și incontinența urinară de stres (Westanmo et al., 2005). Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei suprimă consumul non-dependent de alcool la șobolani (Gill și Amit, 1989) și consumul problematic de alcool în stadii incipiente la om (Naranjo și Sellers, 1989), dar nu și consumul de alcool de către alcoolici umani în stadii mai avansate (Kabel și Petty, 1996). Mai mult, o funcționare scăzută a serotoninei la om a fost asociată de mult timp cu impulsivitatea și cu o predispoziție la dependența de alcool (Linnoila și colab., 1994). În investigația actuală, duloxetina a prezentat efecte diferențiate în funcție de modelul de băutură: în situația de alegere a două sticle, duloxetina a suprimat în mod dependent de doză consumul de alcool de tip binge, dar nu a afectat consumul de supersac, în timp ce într-o situație operantă, duloxetina a suprimat răspunsul atât pentru alcool, cât și pentru supersac. Deoarece s-a raportat că unii inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei au acțiuni anorexice la șobolani (Gill și Amit, 1989), s-ar putea argumenta că duloxetina a suprimat consumul de alcool datorită valorii sale calorice. Cu toate acestea, duloxetina nu a afectat aportul de supersac de către băutorii de alegere a două sticle, ceea ce indică faptul că efectele sale nu sunt probabil atribuibile oricăror acțiuni anorexice potențiale. Nu este clar de ce duloxetina a suprimat consumul de supersac într-o situație operantă, și nu într-o situație de alegere a două sticle, dar o ipoteză ar fi cerința de muncă pentru autoadministrarea operantă. Acest efect al cerinței de muncă s-ar putea manifesta datorită proprietăților locomotorii sau motivaționale ale medicamentului, deși explicația locomotorie este puțin probabilă, deoarece duloxetina nu pare să afecteze activitatea la șobolani (Brocco et al., 2002).

Naltrexona este un antagonist opioid neselectiv utilizat clinic în tratamentul alcoolismului. Naltrexona este cunoscută de mult timp pentru a suprima consumul de alcool de către șobolani (de exemplu, Altshuler și colab., 1980; Reid și Hunter, 1984; Walker și Koob, 2007), iar acest efect este exagerat la șobolanii Sardinian crescuți selectiv care preferă alcoolul (sP Sabino și colab., 2006). În investigația actuală, o doză foarte mică (50 μg/kg) de naltrexonă a suprimat consumul de alcool de tip binge-like, în timp ce a fost necesară o doză de trei ori mai mare pentru a reduce consumul de supersac. Aceste rezultate sunt în concordanță cu constatările anterioare conform cărora dozele mari de naltrexonă (5-10 mg/kg; Reid și colab., 1996; Gardell și colab., 1997) suprimă consumul unei soluții de alcool îndulcit . Sensibilitatea crescută a consumului de alcool de tip binge la efectele supresive ale naltrexonei este comparabilă cu capacitatea unei doze foarte mici de naltrexonă (50 μg / kg) de a suprima consumul de alcool de către șobolani sP (Sabino și colab., 2006). O doză mică de naltrexonă (100 μg/kg) suprimă, de asemenea, răspunsul operant pentru alcoolul neîndulcit de către șobolanii Wistar non-dependenți, dar naltrexona este considerabil mai puțin eficientă la șobolanii dependenți de alcool, deoarece este necesară o doză considerabil mai mare (500 μg/kg) pentru a suprima răspunsul operant la alcool la acești șobolani (Walker și Koob, 2007). Împreună, aceste constatări indică faptul că naltrexona este mai eficientă în suprimarea consumului excesiv de alcool de tip binge-like decât a consumului excesiv de alcool legat de dependența de alcool.

Capacitatea naltrexonei de a suprima consumul de supersac în investigația actuală este în concordanță cu alte rapoarte în care naltrexona a blocat dezvoltarea preferinței pentru o dietă de zaharoză (Levine et al., 2002) și consumul de soluție de zaharină (Goodwin et al., 2001). Aceste rezultate sunt în concordanță cu ipoteza că blocarea receptorilor opioizi de către naltrexonă la doze mai mari blochează efectele pozitive de întărire atât a întăritorilor naturali, cât și a celor medicamentoși.

Sistemele CRF extrahipotalamice sunt considerate a fi perturbate în timpul tranziției către dependența de alcool și a fi un factor important în recidiva ulterioară a consumului de alcool (Koob, 2003). MPZP este un antagonist CRF care blochează eficient receptorii CRF1 (George et al., 2007; Specio et al., 2007). Constatările anterioare din acest laborator indică faptul că acest analog suprimă răspunsul operant la alcool la șobolani Wistar dependenți, dar nu și la șobolani Wistar nedependenți (Richardson și colab., 2007). În investigația actuală, MPZP nu a afectat consumul de alcool de tip binge sau supersac, dar a existat o tendință liniară semnificativă de creștere a dozei asupra consumului de alcool. Acest rezultat este în concordanță cu ipoteza că activarea sistemelor CRF extra-hipotalamice este mai mult implicată în consumul de alcool motivat de proprietățile de întărire negativă ale medicamentului (de exemplu, consumul de alcool indus de dependență), dar nu și consumul de alcool motivat de efectele pozitive de întărire ale medicamentului (de exemplu, consumul de alcool de tip binge-like și consumul de alcool non-dependent; Koob, 2003). În concordanță cu această noțiune, s-a observat că șoarecii knock-out cu receptori CRF1 non-dependenți beau mai mult alcool decât controalele de tip sălbatic (Sillaber și colab., 2002), dar șoarecii knock-out cu receptori CRF1 nu prezintă creșterile induse de dependență în consumul de alcool observate la controalele de tip sălbatic (Chu și colab., 2007). Rămâne de stabilit dacă consumul de alcool de tip binge pe termen lung într-un model precum cel utilizat aici este capabil să producă în cele din urmă simptomele motivaționale asociate cu dependența de alcool.

Este puțin probabil ca efectele medicamentelor observate în prezenta investigație să se datoreze efectelor nespecifice ale medicamentelor (de exemplu, activitatea, sensibilitatea la gust, setea, foamea). Naltrexona suprimă aportul de apă indus de injecția de angiotensină II la doze similare cu cele utilizate în prezenta investigație (Ruegg și colab., 1994). Cu toate acestea, absența efectelor naltrexonei asupra aportului de apă de către orice grup în cadrul prezentei investigații indică faptul că suprimarea observată a soluțiilor experimentale nu s-a datorat unor efecte nespecifice ale setei. Naltrexona administrată pe cale sistemică suprimă, de asemenea, aportul alimentar (Hobbs et al., 1994), iar antagoniștii opioizi suprimă de obicei activitatea locomotorie (Leventhal et al., 1996), dar aceste efecte apar la doze semnificativ mai mari decât cele utilizate în prezenta investigație. Duloxetina suprimă activitatea locomotorie (Bymaster et al., 2005) și aportul alimentar (Jackson et al., 1997) la rozătoare și poate afecta, de asemenea, salivația (Katoh et al., 1995), dar aceste efecte apar la doze mult mai mari (30-200 mg/kg) decât cele utilizate în prezenta investigație. În raport cu naltrexona și duloxetina, se cunosc mai puține lucruri despre efectele comportamentale nespecifice ale MPZP. MPZP suprimă comportamentul de tip anxietate și consumul de alcool indus de dependență (Richardson et al., 2007). Sistemele CRF din creier sunt implicate în comportamentul alimentar (Zorrilla et al., 2003), dar aceste efecte sunt probabil mediate de receptorii CRF2 (Ohata et al., 2002; Cottone et al., 2007). Antagoniștii receptorilor CRF1 pot fi capabili să suprime activitatea locomotorie (Ohata și colab., 2002), dar acest efect probabil că nu a modificat comportamentul în acest studiu, deoarece MPZP a produs fie creșteri, fie niciun efect asupra consumului de alcool în diferitele grupuri de binge.

În rezumat, în absența deprivării alimentelor sau a apei, șobolanii au consumat alcool în mod voluntar și pe cale orală în cantități suficiente pentru a produce BAL care definesc consumul de alcool binge la om. Acest model binge-like este foarte sensibil la compușii care suprimă consumul de alcool prin mecanisme opioidergice (naltrexonă) și serotoninergice (duloxetină), dar nu este sensibil la compușii care suprimă consumul de alcool prin scăderea activității CRF. Modelele animale de consum de alcool de tip binge-like vor fi valoroase pentru evaluarea aspectelor motivaționale și a consecințelor neuronale ale comportamentului de predependență la consumul excesiv de alcool. Diferitele profiluri ale compușilor care afectează consumul de alcool de tip binge-like față de consumul de alcool indus de dependență ar trebui să avanseze efortul de a dezvolta potențiale farmacoterapice pentru subpopulațiile de consumatori de alcool și alcoolici (Egli, 2005).

.