Expediția 5Edit
Echipajul Expediției 5 a fost lansat pe 5 iunie 2002, la bordul STS-111 și a andocat cu Stația Spațială Internațională pe 7 iunie 2002. În timpul șederii sale de șase luni la bordul Stației Spațiale, Whitson a instalat Sistemul de bază mobilă, segmentul de grindă S1 și segmentul de grindă P1 folosind sistemul de manipulare de la distanță al stației spațiale; a efectuat o ieșire în spațiu de 4 ore și 25 de minute într-un costum spațial rusesc Orlan pentru a instala protecția împotriva micrometeoroizilor pe modulul de serviciu Zvezda; și a activat și a verificat Microgravity Sciences Glovebox, un raft de sarcină utilă de clasa instalațiilor.
Whitson a fost numită primul ofițer științific al NASA în timpul șederii sale și a efectuat 21 de investigații în domeniul științelor vieții umane și al științelor microgravitaționale, precum și al încărcăturilor utile comerciale. Echipajul Expediției 5 s-a întors pe Pământ la bordul STS-113 la 7 decembrie 2002. Finalizând primul său zbor, Whitson a înregistrat 184 de zile, 22 de ore și 14 minute în spațiu.
Expediția 16Edit
A doua sa misiune, Expediția 16, a fost lansată la 10 octombrie 2007, pe Soyuz TMA-11. Împreună cu Iuri Malenchenko, membru al echipajului Expediției 16, și cu Yi So-yeon, participant la zborul spațial, s-a întors pe Pământ cu Soyuz TMA-11 la 19 aprilie 2008. Reintrarea a fost remarcabilă prin faptul că modulul de propulsie Soyuz nu s-a separat corespunzător și prin „reintrarea balistică” ulterioară, care a supus echipajul la forțe de aproximativ opt ori mai mari decât cele ale gravitației de la suprafața Pământului. Ea a petrecut 191 de zile, 19 ore și 8 minute în spațiu în cadrul acestei misiuni.
La 18 decembrie 2007, în timpul celei de-a patra ieșiri în spațiu a Expediției 16 pentru a inspecta articulația rotativă Solar Alfa S4 de la tribord (SARJ), echipa de la sol din centrul de control al misiunii a informat-o pe Whitson că a devenit astronautul de sex feminin cu cel mai mare timp cumulat de ieșiri în spațiu din istoria NASA, precum și cu cele mai multe ieșiri în spațiu, cu cea de-a cincea ieșire în spațiu. După trei ore și 37 de minute de ieșire în spațiu, Whitson a depășit-o pe astronautul NASA Sunita Williams, cu un timp total la acel moment de 29 de ore și 18 minute. La încheierea celei de-a cincea ieșiri în spațiu, a 100-a în sprijinul asamblării și întreținerii ISS, timpul cumulat al lui Whitson a ajuns la 32 de ore și 36 de minute, ceea ce a plasat-o pe locul 20 în ceea ce privește timpul total de ieșiri în spațiu. Cea de-a șasea ieșire în spațiu, tot în timpul Expediției 16, a făcut ca timpul său cumulat de ieșire în spațiu să ajungă la 39 de ore și 46 de minute, ceea ce a clasat-o pe locul 23 pentru timpul total de ieșire în spațiu în noiembrie 2009.
Expediția 50/51/52Edit
Peggy Whitson a sosit la Stația Spațială Internațională la 19 noiembrie 2016, cu Expediția 50/51, care a fost lansată la 17 noiembrie 2016, de pe cosmodromul Baikonur din Kazahstan. Ea a devenit comandantul Expediției 51. Odată cu lansarea Expediției 50/51 cu ea la bord, Whitson, la vârsta de 56 de ani, a devenit cea mai în vârstă femeie care a zburat în spațiu. În timpul misiunii, ea a doborât recordul de timp cumulat petrecut în spațiu de un astronaut american, depășind recordul anterior de 534 de zile stabilit de Jeff Williams. La începutul lunii aprilie 2017, misiunea ei a fost prelungită cu încă 3 luni pe Stația Spațială Internațională. La 3 septembrie, ea s-a întors pe un loc anterior vacant în capsula Soyuz, însoțită de Jack Fischer de la NASA și Fyodor Yurchikhin de la Roscosmos.
În ianuarie 2017, Whitson a efectuat a șaptea sa ieșire extravehiculară. împreună cu comandantul Expediției 50, Shane Kimbrough. În timpul EVA, ei au instalat trei noi plăci adaptoare și au cuplat conectori electrici pregătind drumul pentru înlocuirea bateriilor ISS. EVA a durat 6 ore și 32 de minute. Whitson deține acum recordul pentru cea mai vârstnică femeie care a efectuat o ieșire în spațiu și se află la egalitate cu Sunita Williams pentru numărul total de ieșiri în spațiu efectuate de o femeie (șapte). După finalizarea celei de-a șaptea ieșiri în spațiu, timpul cumulat al lui Whitson a devenit 46 de ore, 18 minute, ceea ce a plasat-o pe locul 13 pentru timpul total de ieșiri în spațiu.
La 24 aprilie 2017, Whitson a doborât oficial recordul pentru cea mai lungă perioadă de timp petrecută în spațiu de către un astronaut NASA. Ca urmare, ea a primit un apel telefonic televizat din Biroul Oval din partea președintelui american Donald Trump, a fiicei președintelui, Ivanka, și a colegei sale astronaut Kathleen Rubins. Când a fost intervievată în acea zi, ea a declarat: „Este de fapt o onoare imensă să dobor un astfel de record, dar este o onoare pentru mine să îi reprezint din nou pe toți cei de la NASA”.
La 12 mai 2017, Whitson a efectuat cea de-a noua ieșire extravehiculară din carieră alături de Jack Fischer. După o scurtă întârziere din cauza unor scurgeri de echipament, au înlocuit o cutie de avionică de pe grinda de la tribord numită ExPRESS Logistics Carrier (ELC), o platformă de depozitare. Durata a fost de 4 ore și 13 minute și a fost a 200-a EVA efectuată pe ISS.
La 23 mai 2017, Whitson a efectuat cea de-a zecea EVA din carieră cu Fischer. Aceștia au înlocuit o unitate multiplexor-demultiplexor (MDM) de rezervă care se defectase pe 20 mai 2017. Durata a fost de 2 ore și 46 de minute, ceea ce face ca timpul cumulat de EVA al lui Whitson să depășească 60 de ore, plasând-o pe locul al treilea pe lista celor mai multe ore de EVA.
La 1 iunie 2017, Whitson a predat comanda Stației Spațiale Internaționale lui Fyodor Yurchikhin, care a fost numit comandant al Expediției 52 până când el, Whitson și Jack Fischer s-au întors pe Pământ la bordul Soyuz MS-04 în septembrie 2017.
Whitson s-a întors pe Pământ la 3 septembrie 2017, după ce a acumulat un total de 665 de zile în spațiu de-a lungul carierei sale. Acest total a reprezentat mai mult timp petrecut în spațiu decât orice altă femeie din întreaga lume și decât orice altă americancă. Ea se află pe locul al optulea pe lista timpului total petrecut în spațiu. Durata șederii sale în spațiu în timpul expedițiilor 50/51/52 a fost de 289 de zile, 5 ore și 1 minut. În iunie 2020, Whitson a fost invitată (împreună cu doi impostori) la un episod al postului de televiziune ABC-TV To Tell the Truth, în care Patti LaBelle a ales-o corect ca fiind astronautul care deține recordul de timp petrecut în spațiu.
.