Cu un secol în urmă, sifilisul era o amenințare majoră pentru sănătatea publică în Europa. Dar, până în anii 1920, această situație s-a îmbunătățit dramatic prin introducerea cu succes a primelor medicamente antibacteriene pentru combaterea bolii. Aceste terapii au rezultat în urma cercetărilor lui Paul Ehrlich (Informații suplimentare S1 (caseta)), care a primit, de asemenea, Premiul Nobel (împreună cu Elie Metchnikoff) în urmă cu 100 de ani, ca recunoaștere a activității sale în domeniul imunității. Având în vedere acest centenar și stagnarea actuală a conductelor antibacteriene, pare oportun să reflectăm asupra contribuțiilor revoluționare ale lui Ehrlich la nașterea chimioterapiei (a se vedea Ref. 1 pentru lecturi suplimentare).
Cariera de cercetare a lui Ehrlich a început cu colorarea selectivă a celulelor cu coloranți, ceea ce i-a permis să identifice mastocitele și diferitele tipuri de granulocite. Astfel de studii l-au condus la formularea conceptului de molecule care se leagă în mod specific de receptorii celulari; ca o cheie care poate deschide doar lacătul pentru care a fost făcută. În terminologia latină iubită de Ehrlich: Corpora non agunt nisi fixata (agenții acționează numai atunci când sunt legați). Principiul de blocare a cheii a dus la teoria lanțului lateral al formării anticorpilor, care a devenit o piatră de temelie a disciplinei nou apărute a imunologiei, așa cum a fost recunoscută prin Premiul Nobel.
Apoi, Ehrlich a decis să reviziteze moleculele mici, acum cu scopul de a găsi un glonț magic sau therapia sterilisans magna (marea terapie sterilizantă) pentru a ucide agenții patogeni microbieni. În timpul activității sale cu coloranți, Ehrlich testase efectele albastru de metilen asupra plasmodiilor malariei, așa că a căutat mai întâi medicamente împotriva paraziților. Împreună cu doctorandul său postdoctoral, Shiga, a ales tripanozomii africani ca țintă și roșul tripan ca medicament, iar în curând a stabilit dovada de principiu în 1904. El a observat, de asemenea, primul exemplu de apariție a rezistenței la chimioterapie.
Ehrlich și-a îndreptat apoi atenția către atoxil, un compus al arsenicului care fusese deja folosit pentru tratamentul bolii somnului în Africa, care, din păcate, avea ca efect secundar intolerabil orbirea. Cu toate acestea, Ehrlich a recunoscut potențialul modificărilor chimice ale atoxilului pentru a-i îmbunătăți siguranța.
Schaudinn și Hoffmann au identificat agentul etiologic al sifilisului, cunoscut acum sub numele de Treponema pallidum, în 1905 și, important, Uhlenhuth și Salmon au raportat anterior că atoxilul nu este activ doar împotriva tripanosomilor, ci și împotriva spirochetelor de pasăre. Ehrlich i-a îndrumat pe chimiștii experți de la Institutul Georg-Speyer-Haus din Frankfurt să sintetizeze derivați de atoxil pentru a fi testați într-un sistem de mare randament pentru depistarea atât a efectelor antimicrobiene, cât și a efectelor secundare nedorite, la Institutul de Terapie Experimentală adiacent, pe care îl conducea și el (Informații suplimentare S2 (caseta)). Screeningul derivaților până la al 606-lea preparat a fost realizat la șoareci infectați cu tripanosomi și, deoarece acest screening a evidențiat o activitate ridicată, compusul 606 a fost testat împotriva spirochetelor de pasăre. Acesta a oferit o vindecare rapidă, astfel că Ehrlich s-a îndreptat către ținta sa finală: T. pallidum.
Cu puțin timp înainte de descoperirea compusului 606, Uhlenhuth a adaptat T. pallidum pentru a furniza un model de iepure, la care compusul 606 s-a dovedit a fi foarte eficient. Primul studiu clinic efectuat pe 50 de pacienți cu sifilis în stadiu avansat folosind salvarsan (așa cum Ehrlich numise compusul 606) a fost realizat în 1909 și s-a încheiat cu un rezultat pozitiv impresionant.
Cu toate acestea, pe măsură ce salvarsanul a devenit mai utilizat pe scară largă, efectele secundare au fost raportate mai frecvent, iar Ehrlich a suferit o perioadă de acuzații umilitoare. Fără să se descurajeze, el a analizat originea efectelor secundare și a descoperit că medicamentul se degrada rapid în produse toxice atunci când era dizolvat în apă impură fără basificare sau când soluția terapeutică era lăsată să stea în aer. Pentru a remedia aceste neajunsuri, Ehrlich a dirijat modificarea chimică a salvarsanului pentru a produce un analog solubil în apă care nu necesita basificare, dar care își păstra totuși activitatea terapeutică ridicată. După ce au fost realizați încă 300 de derivați, în 1912, compusul 914 (neosalvarsan) s-a dovedit a fi sigur și activ – misiunea era îndeplinită.
Ehrlich a avut norocul de a avea la dispoziție un institut cu chimiști de top și un institut echipat pentru teste de mare capacitate pe animale. În plus, exista o relație strânsă cu compania Hoechst, care a licențiat imediat brevetele medicamentelor și le-a produs în cantități mari pentru uz clinic. Astfel, transpunerea cercetărilor sale într-un medicament a fost realizată rapid. Astfel de parteneriate public-private ar putea contribui la accelerarea dezvoltării medicamentelor antiinfecțioase în prezent, o necesitate urgentă dacă vrem să evităm riscul de a ne reîntoarce în vremurile pre-antibiotice ale lui Ehrlich.
.