Patanase Spray nazal

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Olopatadina este un antagonist al receptorilor histaminici H1. Activitatea antihistaminică a olopatadinei a fost documentată în țesuturi izolate,modele animale și la om.

Farmacodinamică

Efecte cardiace

Într-un studiu de siguranță cardiovasculară controlat cu placebo, 32 de voluntari sănătoși au primit 20 mg soluție orală de olopatadină de două ori pe zi timp de14 zile (doză zilnică de 8 ori mai mare decât doza nazală zilnică recomandată). Temaan QTcF (QT corectat prin metoda de corecție a lui Fridericia pentru frecvența cardiacă)modificarea față de valoarea inițială a fost de -2,7 msec și -3,8 msec pentru olopatadină, respectiv placebo,respectiv. În acest studiu, 8 subiecți tratați cu olopatadină au avut o schimbare a QTcF față de linia de bază de 30 – 60 msec, 1 subiect a avut o schimbare a QTcF față de linia de bazămai mare de 60 msec și niciun subiect nu a avut valori ale QTcF mai mari de 500 msec. 8 subiecți tratați cu placebo au avut o schimbare a QTcF față de linia de bază de 30 – 60 msec, niciun subiect nu a avut o schimbare a QTcF față de linia de bază mai mare de 60 msec și niciun subiect nu a avut valori ale QTcF mai mari de 500 msec. Într-un studiu efectuat timp de 12 luni la 429 de pacienți cu rinită alergică perenă tratați cu PATANASE Spray nazal 2 pulverizăripe nări de două ori pe zi, nu s-a observat nicio dovadă a vreunui efect al clorhidratului de olopatadină asupra prelungirii QT.

Farmacocinetică

Proprietățile farmacocinetice ale olopatadinei au fost studiatedupă administrarea pe cale nazală, orală, intravenoasă și oculară topică. Olopatadina a prezentat o farmacocinetică liniară pe toate căile studiatepe un interval mare de doze.

Absorbție

Subiecți sănătoși: Olopatadina a fost absorbită înconcentrațiile plasmatice maxime individuale observate între 30 de minute și 1 orădupă administrarea intranazală de două ori pe zi a spray-ului nazal PATANASE. Concentrația plasmatică maximă (Cmax) medie (± SD) la starea de echilibru a olopatadinei a fost de 16,0 ± 8,99ng/mL. Expunerea sistemică, indicată prin aria de sub curbă (ASC0-12), a fost în medie de66,0 ± 26,8 ng-h/mL. Biodisponibilitatea absolută medie a intranazalolopatadinei este de 57%. Raportul mediu de acumulare în urma administrării intranazale multiple de PATANASE Spray nazal a fost de aproximativ 1,3.

Pacienți cu rinită alergică sezonieră (SAR): Expunerea sistemică a olopatadinei la pacienții cu SAR după administrarea intranazală de două ori pe zi a PATANASE Spray nazal a fost comparabilă cu cea observată la subiecții sănătoși. Olopatadina a fost absorbită cu concentrații plasmatice maximeobservate între 15 minute și 2 ore. Cmax medie la starea de echilibru a fost de 23,3 ± 6,2ng/mL, iar ASC0-12 a fost în medie de 78,0 ± 13,9 ng-h/mL.

Distribuție

Legatura proteică a olopatadinei a fost moderată laaproximativ 55% în serul uman și independentă de concentrația medicamentului în intervalul de la 0,1 la 1000 ng/mL. Olopatadina s-a legat în mod predominant de albumina din serul uman.

Metabolism

Olopatadina nu este metabolizată în mod extensiv. Pe baza profilurilor plasmatice ale metaboliților după administrarea orală de olopatadină, cel puțin șase metaboliți minori circulă în plasma umană. 77% din radioactivitatea plasmatică totală de vârf este reprezentată de olopatadină, iar toți metaboliții s-au ridicat la < 6% în total. Doi dintre aceștia au fost identificați ca fiind N-oxidul de olopatadină și N-desmetil olopatadină. În studiile in vitro cu izoenzimele umane ale citocromului P450 (CYP) și cu monooxigenazele care conțin flavină (FMO) exprimate prin ADNc, formarea de N-desmetil olopatadină (Ml) a fost catalizată în principal de CYP3A4, în timp ce N-oxidul de olopatadină (M3) a fost catalizată în principal de FMO1 și FMO3. Olopatadina la concentrații de până la 33 900 ng/mL nu a inhibat metabolizarea in vitro a substraturilor specifice pentru CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4. Potențialul ca olopatadina și metaboliții săi să acționeze ca inductori ai enzimelor CYP nu a fost evaluat.

Eliminare

Via de înjumătățire plasmatică de eliminare a olopatadinei este de 8 până la 12 ore. Olopatadina este eliminată în principal prin excreție urinară. aproximativ 70% dintr-o doză orală de clorhidrat de olopatadină a fostrecuperată în urină cu 17% în fecale. Din materialul legat de medicamentrecuperat în primele 24 de ore în urină, 86% a fost olopatadină neschimbată, restul fiind alcătuit din N-oxid de olopatadină și N-desmetil olopatadină.

Populație specială

Insuficiență hepatică: Nu a fost efectuat niciun studiu farmacocinetic specific care să examineze efectul insuficienței hepatice. Deoarece metabolismulolopatadinei este o cale minoră de eliminare, nu se justifică ajustarea schemei de administrare a PATANASE Spray nazal la pacienții cu insuficiență hepatică.

Insuficiență renală: Valorile Cmax medii ale Cmax pentruolopatadină după doze unice intranazale nu au fost semnificativ diferiteîntre subiecții sănătoși (18,1 ng/mL) și pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă (intervalul 15,5-21,6 ng/mL). ASC0-12 plasmatică medie a fost de două ori mai mare la pacienții cu insuficiență severă (clearance-ul creatininei < 30mL/min/1,73 m²). La acești pacienți, concentrațiile plasmatice de vârf la starea de echilibru aleolopatadinei sunt de aproximativ 10 ori mai mici decât cele observate după doze orale mai mari de 20 mg, de două ori pe zi, care au fost bine tolerate. Aceste constatări indică faptul că nu se justifică nicio ajustare a schemei de dozare a PATANASE Spray nazal la pacienții cu insuficiență renală.

Sexul: Expunerea sistemică medie (Cmax și ASC0-12)la pacienții cu SAR de sex feminin în urma administrării multiple de olopatadină a fost cu 40%și, respectiv, 27% mai mare decât valorile observate la pacienții cu SAR de sex masculin.

Rasă: Efectele rasei asupra farmacocineticii olopatadinei nu au fost investigate în mod adecvat.

Vârstă: Pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani: Farmacocinetica sistemică a olopatadinei, N-oxidului de olopatadină și Ndesmetil olopatadinei la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani a fost caracterizatăfolosind date de la 42 de pacienți pediatrici cărora li s-a administrat PATANASE Spray nazal, câte o pulverizare pe nară de două ori pe zi, timp de minimum 14 zile. Cmax medie (15,4 ±7,3 ng/mL) a olopatadinei a fost de aproximativ 2 ori mai mică decât a fost comparabilă cu cea observată la adulți (78,0 ± 13,9 ng-h/mL). Cmax și ASC0-12 ale N-oxidului de olopatadină au fost comparabile cu cele observate la adulți. Cmax șiAUC0-12 ale N-desmetil olopatadinei sunt cu aproximativ 18% și, respectiv, 37% mai mari decât cele observate la adulți.

Pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani: Farmacocinetica sistemică a olopatadinei, a N-oxidului de olopatadină și a N-desmetilolopatadinei a fost caracterizată folosind metode de farmacocinetică a populației aplicate la date rare (aproximativ 5 probe per pacient) obținute de la 66 de pacienți pediatrici (cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 6 ani) cărora li s-a administrat jumătate din doza recomandată pentru adulți (1 pulverizare pe nară) de PATANASE Spray nazal de două ori pe zi timp de cel puțin 14 zile. Cmax și ASC0-12 medii ale olopatadinei au fost de 13,4 ± 4,6ng/mL și, respectiv, 75,0 ± 26,4 ng*hr/mL. Mediile Cmax și ASC0-12 ale N-oxidului de olopatadină și Ndesmetil olopatadină au fost similare cu cele ale pacienților cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani.

Studii privind interacțiunile medicamentoase

Nu se anticipează interacțiuni medicamentoase cu inhibitori ai enzimelor hepatice deoarece olopatadina este eliminată predominant prin excreție renală.Olopatadina nu a inhibat metabolismul in vitro al substraturilor specifice pentruCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4. Pe baza acestor date, nu sunt așteptate interacțiuni medicamentoase care să implice inhibarea P450. Datorită legăturii modeste la proteine a olopatadinei (55%), nu se așteaptă, de asemenea, interacțiuni medicamentoase prin deplasarea de la proteinele plasmatice.

Toxicologie animală

Studii de toxicologie a reproducerii

Olopatadina nu a fost teratogenă la iepuri și șobolani la doze orale de până la 400 sau, respectiv, 600 mg/kg/zi (aproximativ de 1.400 și, respectiv, 1.000 de ori mai mare decât MRHD pentru adulți, pe bază de mg/m²). Cu toate acestea, adecreșterea numărului de fetuși vii a fost observată la iepuri la doze orale deolopatadină de 25 mg/kg (de aproximativ 88 de ori mai mare decât MRHD pentru adulți pe bază de mg/m²) și peste, iar la șobolani la doze orale de 60 mg/kg (de aproximativ100 de ori mai mare decât MRHD pentru adulți pe bază de mg/m²) și peste. La șobolani, viabilitatea și greutatea corporală a puilor au fost reduse în ziua 4 postpartum la dozele orale de 60 mg/kg (de aproximativ 100 de ori mai mare decât MRHD pentru adulți pe bază de mg/m²) și peste, dar nu s-a observat niciun efect asupra viabilității la doza de 20 mg/kg (de aproximativ 35 de ori mai mare decât MRHD pentru adulți pe bază de mg/m²).

Studii clinice

Pacienți adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste

Eficacitatea și siguranța spray-ului nazal PATANASE au fostevaluate în trei studii clinice randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele, multicentrice, controlate cu placebo (spray nazal vehicul), cu durata de 2 săptămâni, la pacienți adulți și adolescenți, cu vârsta de 12 ani și peste, cu simptome de rinită alergică sezonieră. Cele trei studii clinice au fost efectuate în Statele Unite și au inclus 1 598 de pacienți (556 de sex masculin și 1 042 de sex feminin) cu vârsta de 12 ani și peste. În aceste trei studii, 587 de pacienți au fost tratați cuPATANASE Spray nazal 0,6%, 418 pacienți au fost tratați cu PATANASE Spray nazal0,4% și 593 de pacienți au fost tratați cu spray nazal vehicul. Evaluareaeficienței s-a bazat pe înregistrarea de către pacienți a 4 simptome nazale individuale (congestie nazală, rinoree, mâncărime nazală și strănut) pe o scală de severitate categorică de la 0 la 3 (0= absent, 1 = ușor, 2 = moderat, 3 = sever) sub formă de scoruri reflexive sau instantanee. Scorul reflexiv a necesitat ca pacienții să înregistreze severitatea simptomelor pe parcursul celor 12 ore anterioare; scorul instantaneu a necesitat ca pacienții să înregistreze severitatea simptomelor în momentul înregistrării. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost diferența față de placebo în ceea ce privește modificarea procentuală față de valoarea inițială a mediei scorului total reflexiv al simptomelor nazale de dimineață și de seară (rTNSS), în medie, pentru perioada de tratament de 2 săptămâni. În toate cele 3 studii, pacienții tratați cuPATANASE Spray nazal, două pulverizări pe nară, de două ori pe zi, au prezentat scăderi semnificativ mai mari din punct de vedere statistic ale rTNSS în comparație cu spray-ul nazal vehicular. Rezultatele pentru rTNSS din două studii reprezentative sunt prezentate înTabelul 3.

Tabelul 3: Scorul total mediu reflexiv al simptomelor nazale (rTNSS) la pacienții adulți și adolescenți cu rinită alergică sezonieră

	Tratament	N	Baseline	Schimbare față de Baseline	Diferență față de Placebo
					Estimare	95% CI	p-valoare
Studiu 1	PATANASE Spray nazal 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE Spray nazal 0,4%	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0,26)	0,0023
	Vehicule Spray nazal	191	8,75	-2,67
Studiul 2	PATANASE Spray nazal 0.6%	220	9,17	-2,9	-0,98	(-1,37, -0,59)	< 0,0001
	PATANASE Spray nazal 0.4%	228	9,26	-2,63	-0,72	(-1,11, -0,33)	0,0003
	Vehicule Spray nazal	223	9.07		-1,92

Mâncărimea ochilor și lăcrimarea ochilor au fost evaluate ca puncte finale secundare, dar înroșirea ochilor nu a fost evaluată. În două dintre studii, Pacienții tratați cu PATANASE Spray nazal au avut scăderi semnificativ mai mari ale scorurilor simptomelor reflexe pentru mâncărime la nivelul ochilor și lăcrimare a ochilor,comparativ cu spray-ul nazal vehicul.

În studiile de 2 săptămâni privind alergia sezonieră, debutul acțiunii a fost, de asemenea, evaluat prin evaluări instantanee TNSS la două săptămâni după prima doză de medicament studiat. În aceste studii, debutul acțiunii a fost observat după 1 zi de la administrarea dozei. Debutul acțiunii a fost evaluat în trei studii în unități de expunere la mediu cu doze unice de PATANASE Spray nazal.În aceste studii, pacienții cu rinită alergică sezonieră au fost expuși la niveluri ridicate de polen în unitatea de expunere la mediu și apoi au fost tratați fie cu PATANASE Spray nazal, fie cu spray nazal cu vehicul, câte două pulverizări în fiecare nară,după care și-au autoraportat simptomele de alergie din oră în oră sub formă de scoruri instantanee pentru următoarele 12 ore. S-a constatat că PATANASE Spray nazal 0,6% a avut un debut de acțiune de 30 de minute după administrarea în unitatea de expunere la mediul înconjurător.

Pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani

Au fost efectuate 3 studii clinice cu durata de 2 săptămâni cu olopatadină spray nazal la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani cu rinită alergică sezonieră. Eficacitatea lui Patanase spray nazal a fost evaluată în 2 din cele 3 studii. Unul dintre cele 2 studii care a demonstrat eficacitate a fost un studiu clinic randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, multicentric, controlat cu placebo (spray nazal vehicul), cu o durată de 2 săptămâni, care a inclus 1.188 de copii cu vârste cuprinse între 6 și < 12 ani cu rinită alergică sezonieră. Evaluarea eficacității s-a bazat pe înregistrarea de către pacient/îngrijitor a 4 simptome nazale individuale (congestie nazală, rinoree, mâncărime nazală și strănut) pe o scală de gravitate categorială de la 0 la 3 (0 = absent, 1 = ușor, 2 = moderat, 3 = sever) ca scoruri reflective sau instantanee. Scorul reflexiv a reflectat severitatea simptomelor în ultimele 12 ore; scorul instantaneu a reflectat severitatea simptomelor la momentul înregistrării. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost diferența față de placebo în ceea ce privește modificarea procentuală față de valoarea inițială a mediei scorului total al simptomelor nazale reflective de dimineață și de seară (rTNSS) raportate de pacient/îngrijitor, în medie, pentru perioada de tratament de 2 săptămâni. Pacienții tratați cuPATANASE Spray nazal, 1 sau 2 pulverizări pe nară de două ori pe zi, au avut scăderi semnificativ mai mari din punct de vedere statistic ale rTNSS în comparație cu spray-ul nazal vehicul. rezultatele pentru rTNSS sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Media scorului total reflexiv al simptomelor nazale (rTNSS) la pacienții pediatrici 6-11 ani de vârstă cu rinită alergică sezonieră

Tratament	N	Baza de referință	Schimbare față de baza de referință	Diferență față de Placebo
				Estimare	95% CI	p-valoare
PATANASE Spray nazal 0.6%, 1 pulverizare per nară de două ori pe zi	294	8,99	-2,24	-0,55	(-0,90, -0,19)	0.0015
Vehicule Spray nazal, 1 pulverizare per nară de două ori pe zi	294	9,09	-1.7

Mâncărimea și lăcrimarea ochilor au fost evaluate ca puncte finale secundare în cadrul aceluiași studiu, dar înroșirea ochilor nu a fost evaluată. Pacienții tratați cu PATANASE Spray nazal au avut scăderi semnificativ mai mari ale scorurilor simptomelor de reflecție pentru mâncărime a ochilor și lăcrimare a ochilor, comparativ cu spray-ul nazal vehicul.

.