Pacienții vârstnici cu tumori neuroendocrine metastatice sunt subtratați și au o supraviețuire mai scurtă: Studiul LyREMeNET

Abstract

Introducere: Incidența tumorilor neuroendocrine (NET) este în creștere, în special la pacienții vârstnici. Populația vârstnică bolnavă de cancer prezintă provocări considerabile, însă se cunosc puține lucruri despre caracteristicile, modelele de tratament și rezultatele pacienților cu NET metastatice (mNET). Metode: Studiul Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET, NCT03863106) a inclus pacienți mNET consecutivi, diagnosticați între ianuarie 1990 și decembrie 2017. Criteriile de excludere au fost NET nemetastatice, carcinomul neuroendocrin slab diferențiat și neoplasmele mixte neuroendocrine-noneuroendocrine. Am urmărit să comparăm pacienții cu vârsta ≥70 de ani cu pacienții cu vârsta <70 de ani. Rezultate: Au fost incluși în total 866 de pacienți, 198 (23%) aveau ≥70 de ani. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește caracteristicile, cu excepția faptului că pacienții vârstnici au avut mai frecvent metastaze sincrone. Pacienții vârstnici au primit semnificativ mai puține tratamente (mediana de 2,0 vs. 3,0 linii, respectiv, p < 0,0001), au fost semnificativ mai puțin frecvent tratați prin chimioterapie (32 vs. 54%), terapie țintită (16 vs. 30%), terapie cu radionuclizi cu receptori peptidici (5 vs. 16%) și au fost supuși semnificativ mai rar unei intervenții locoregionale. Mediana supraviețuirii globale a fost semnificativ mai scurtă la pacienții vârstnici (5,2 vs. 9,6 ani). Cea mai frecventă cauză de deces a fost legată de progresia bolii (71%). Analiza multivariată a constatat că, după ajustarea pentru localizarea tumorii, gradul tumoral și numărul de situsuri metastatice, vârsta a rămas semnificativ asociată cu supraviețuirea globală (HR 1,66, 95% CI 1,26-2,18), indicând o supraviețuire mai slabă la pacienții ≥70 de ani în comparație cu pacienții mai tineri (p = 0,0003). Concluzii: Pacienții ≥70 de ani au o supraviețuire mai proastă, mor frecvent din cauza bolii lor și sunt subtratați în comparație cu pacienții mai tineri.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Introducere

Tumorile neuroendocrine (NET) sunt rare și includ un grup eterogen de neoplasme derivate din tractul gastrointestinal, pancreas și plămâni. Incidența lor este în creștere și, în mod interesant, cea mai importantă creștere a fost observată la populația cu vârsta >65 de ani, în rândul căreia incidența este estimată la 25,3 la 100.000 persoane/an . Vârsta mediană a pacienților în momentul diagnosticului este de 63,0 ani , iar un registru european a raportat în 2010 că aproximativ 25% dintre pacienții cu NETs aveau >75 de ani . Mai mult, rezultatele recente ale programului Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) și ale unui studiu norvegian bazat pe populație privind populația cu NET au arătat că supraviețuirea generală (OS) mediană a scăzut odată cu vârsta, dar tipul de deces nu a fost raportat . Cu toate acestea, nu știm dacă pacienții mor ca o consecință a progresiei bolii (tratament suboptimal sau boală mai agresivă) sau din cauza comorbidităților.

Populația vârstnică bolnavă de cancer este eterogenă și prezintă provocări considerabile în ceea ce privește tratamentul cancerului care sunt legate de comorbidități, fragilitate și stare funcțională. De exemplu, pacienții vârstnici cu fragilitate, o stare de vulnerabilitate, prezintă un risc crescut de intoleranță la chimioterapie, complicații postoperatorii și mortalitate . Prin urmare, raportul risc/beneficiu trebuie să fie explorat cu atenție pentru a personaliza strategia optimă de îngrijire. Pe de o parte, ar trebui evitat tratamentul excesiv la vârstnici, deoarece este posibil ca acest lucru să ducă la creșterea toxicității și la deteriorarea calității vieții, dar, pe de altă parte, este esențial să nu se trateze insuficient, deoarece acest lucru ar putea duce la pierderea șansei în ceea ce privește prognosticul. Literatura de specialitate actuală indică faptul că pacienții vârstnici cu cancer au tendința de a avea un diagnostic întârziat și, de cele mai multe ori, investigații incomplete, dar și un tratament suboptimal, în special în ceea ce privește chimioterapia . Un alt aspect care trebuie luat în considerare este faptul că pacienții vârstnici nu sunt analizați în mod specific în studiile clinice de oncologie . De exemplu, în principalele studii de fază III în NET, niciunul nu a evaluat în mod specific subgrupul vârstnic ≥70 de ani, deși 26% dintre pacienții incluși aveau vârsta ≥65 de ani în studiul care investighează sunitinib în NET pancreatice, la fel ca și 47% în studiul RADIANT-4 care investighează everolimus, iar 25% dintre cei incluși în studiul PROMID care investighează octreotida aveau peste 68 de ani . Aceste studii au evaluat diferite subgrupuri de vârstă pentru supraviețuirea fără progresie, dar nu există date specifice privind subgrupul vârstnicilor. În consecință, generalizabilitatea și aplicabilitatea acestor studii principale la populația vârstnică rămân incerte, precum și strategia optimă de management care trebuie adoptată la această populație fragilă.

Noi, prin urmare, am conceput un studiu observațional, studiul Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET), pentru a compara caracteristicile clinice, modelele de tratament, supraviețuirea, cauzele de deces și factorii de prognostic ai NET-urilor gastroenteropancreatice și pulmonare metastatice între pacienții cu vârsta ≥70 de ani și cei cu vârsta <70 de ani.

Pacienți și metode

Pacienții cu NET-uri metastatice (mNETs) au fost selectați retrospectiv din baza de date cu neoplasme neuroendocrine a Hospices Civils de Lyon (Lyon, Franța), un centru de excelență al Societății Europene de Tumori NeuroEndocrine (ENETS). Acest studiu a inclus pacienți cu un diagnostic de mNET, cu metastaze sincrone sau metacrone, pus între 1 ianuarie 1990 și 31 decembrie 2017, și care au fost consultați cel puțin o dată la Hospices Civils de Lyon. Criteriile de excludere au fost NET nemetastatice, carcinomul neuroendocrin slab diferențiat și neoplasmele mixte neuroendocrine-nonneuroendocrine.

Datele au fost colectate din fișele medicale și au inclus date demografice, precum și caracteristici tumorale și de tratament. NET-urile au fost clasificate folosind cea mai recentă clasificare OMS disponibilă: NET-urile gastroenteropancreatice și alte NET-uri au fost clasificate folosind clasificarea OMS 2017 definită ca NET G1, NET G2, NET G3 sau NET nedefinită (atunci când diagnosticul a fost făcut fără gradul tumoral sau indicele Ki67 ) ; OMS 2015 a fost folosit pentru NET-urile pulmonare definite ca carcinoid tipic, carcinoid atipic sau carcinoid nedefinit (dacă nu au fost disponibile date sau în absența unui specimen de tumoră primară) . Pentru fiecare tratament, datele de inițiere și de întrerupere au fost înregistrate în baza de date; acestea corespund unei linii a acestui tratament. Tratamentele sistemice au fost grupate ca analog de somatostatină (SSA), chimioterapie, terapie țintită (everolimus sau sunitinib), terapie cu radionuclizi cu receptori peptidici (PRRT) și terapie cu interferon. Trebuie remarcat faptul că același tratament sistemic efectuat de două sau mai multe ori într-o perioadă de 6 luni a fost considerat ca fiind aceeași linie. Tratamentul locoregional a inclus chirurgia (a tumorii primare sau a metastazelor), embolizarea hepatică, ablația radiologică și tratamentul endoscopic. Două sau mai multe tratamente locoregionale de același tip primite într-o perioadă de 12 luni au fost considerate ca fiind aceeași linie pentru analiză.

Cauzele decesului pentru fiecare pacient au fost colectate și clasificate ca fiind legate de progresia bolii, moarte toxică dacă decesul a fost legat direct de o complicație/consecință a tratamentului mNET într-o perioadă de 3 luni, fără legătură cu boala dacă cauza decesului nu a fost legată de NET, sau necunoscută dacă datele nu au fost găsite în fișele medicale.

Analiză statistică

Variabilele categoriale au fost descrise ca frecvențe și procente. Variabilele continue au fost prezentate ca mediane și intervale. Testele χ2 sau Fisher’s exact au fost utilizate pentru a compara grupurile pentru variabilele calitative, iar pentru variabilele cantitative a fost utilizat un test Mann-Whitney.

SOS a fost calculat de la data diagnosticului metastatic până la data decesului sau a ultimei urmăriri. Supraviețuirea legată de boală (DS) a fost calculată de la data diagnosticului metastatic până la data decesului din cauza progresiei bolii. Curbele de supraviețuire pentru OS și DS au fost estimate prin metoda Kaplan-Meier. Sunt raportate mediana estimată și ratele de supraviețuire la 5 ani. Asocierea fiecărui factor cu OS/DS a fost evaluată cu ajutorul unui model de regresie cu hazard proporțional Cox pe o bază univariată, obținându-se o estimare a raportului de risc (HR) și a intervalului de încredere (IC) de 95% al acestuia, precum și un test χ2 Wald. Efectul global al fiecărei variabile a fost testat cu un test de raport de verosimilitate logaritmic. Ipoteza hazardului proporțional a fost testată cu reziduurile Schoenfeld . Au fost efectuate, de asemenea, analize multivariate cu ajutorul unui model de regresie a hazardelor proporționale Cox pentru a identifica factorii asociați independent cu prognosticul. Toți factorii semnificativi din analiza univariată (p < 0,10) au fost incluși în analizele multivariate; modelul final a inclus toate aceste variabile. O valoare p de <0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic. Rezultatele analizelor de supraviețuire sunt prezentate cu estimările efectului, HR și IC 95%. Toate analizele au fost efectuate cu ajutorul SAS Software versiunea 9.4.

Rezultate

Caracteristicile pacienților în momentul diagnosticării mNET

În total, în studiu au fost incluși 866 de pacienți cu mNET, dintre care 198 (23%) aveau vârsta ≥70 de ani (Fig. 1). Nu au existat diferențe semnificative între grupele de vârstă în ceea ce privește localizarea tumorii primare, starea de funcționare, prezența sindromului genetic, localizarea metastazelor, gradul și perioada de diagnosticare. NET-urile de intestin subțire și pancreatice au fost cele mai frecvente origini, iar majoritatea mNET-urilor au fost clasificate ca NET G1 sau G2. Pacienții vârstnici au prezentat semnificativ mai frecvent mNET sincrone decât pacienții mai tineri și cu un interval median mai scurt între diagnosticul inițial de NET și metastazele metacrone (tabelul 1).

Planuri de tratament

Timpurile de tratament

Timp mediu (interval intercuartil) de la diagnosticul metastatic până la primul tratament a fost de 1,8 (0,7; 4,0) luni. SSA a fost cel mai frecvent tratament de primă linie la ambele grupe de vârstă. Pacienții ≥70 de ani au primit semnificativ mai puține linii de tratament decât pacienții <70 de ani (2,0 vs. 3,0 linii la pacienții mai tineri, p < 0,0001); acest lucru a fost semnificativ atât pentru tratamentele sistemice, cât și pentru cele locoregionale. În plus, rezultatele au demonstrat că pacienții ≥70 de ani au primit mai frecvent SSA ca tratament de primă linie (77%) decât pacienții <70 de ani (58%), dar mai puțin frecvent chimioterapie (18 vs. 37%, respectiv; Tabelul 2).

În timpul evoluției bolii lor, pacienții vârstnici au fost tratați semnificativ mai rar prin chimioterapie (32 vs. 54%, p < 0,0001), PRRT (5 vs. 16%, p < 0,0001) și terapie țintită (16 vs. 30%, p = 0,001) decât pacienții mai tineri. De asemenea, pacienții vârstnici au suferit mai puțin frecvent intervenții chirurgicale ale tumorii primare (50 vs. 71%, p < 0,0001), intervenții chirurgicale ale metastazelor (13 vs. 33%, p < 0,0001) și mai puțini pacienți vârstnici au fost tratați prin embolizare hepatică (14 vs. 26%, p = 0,0006) sau ablație radiologică (1 vs. 6%, p = 0,01; tabelul 2).

Factori de prognostic ai SG și DS

Durata mediană de urmărire de la diagnosticul metastatic a fost de 48,3 luni (interval 0,0-417,4) în populația totală, 30,6 luni (interval 0,0-192) în populația ≥70 de ani și 55,1 luni (interval 0,5-417,4) la pacienții <70 de ani. Din totalul populației, 330 (38%) pacienți au decedat în perioada studiată; 79 (40%) pacienți cu vârsta ≥70 de ani și 251 (38%) pacienți cu vârsta <70 de ani. În ambele grupe de vârstă, cea mai frecventă cauză de deces a fost legată de progresia bolii; în populația totală, au existat 233 de decese legate de progresia bolii, 23 de decese toxice, 27 de decese care nu au legătură cu mNET și 47 de decese de cauză necunoscută. În ciuda numărului mai mic de decese datorate progresiei bolii la pacienții cu vârsta ≥70 de ani, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește cauza de deces între cele 2 grupe de vârstă (p = 0,25; tabelul 3).

Supraviețuirea medie a fost estimată la 8,4 ani la populația totală și la 5,2 ani la pacienții ≥70 de ani, care a fost semnificativ mai scurtă decât la pacienții mai tineri (9,6 ani, p < 0,0001; Fig. 2; Tabelul 3). OS la pacienții cu vârsta ≥70 de ani a fost estimată la 94% la 1 an, 87% la 2 ani și 53% la 5 ani, comparativ cu 97, 90 și, respectiv, 74% în rândul celor cu vârsta <70 de ani (Fig. 2a). Mediana DS a fost semnificativ mai lungă la pacienții <70 de ani decât la pacienții ≥70 de ani (13,5 vs. 8,3 ani; Fig. 2b). Alți factori de prognostic care au fost asociați în mod semnificativ cu OS după analiza univariată (supliment online. Tabelul 1; pentru toate materialele suplimentare online, a se vedea www.karger.com/doi/10.1159/000503901) și analizele multivariate au fost localizarea tumorii (Fig. 2c), numărul de localizări metastatice la diagnosticul mNET și gradul tumoral (Fig. 2d; Tabelul 4). NET intestinului subțire a fost asociată cu o supraviețuire mediană mai bună (11,9 ani) decât NET pancreatic (7,6 ani), NET de altă origine (7,4 ani) și NET pulmonar (6,8 ani). Factorii asociați cu DS au fost aceiași cu cei asociați cu OS; estimarea punctuală pentru localizarea tumorii, precum și numărul de metastaze la momentul diagnosticului au fost mai mari pentru DS (tabelul 2 supl. online; tabelul 4).

Printre cei 809 pacienți la care au fost disponibile informații referitoare la tratamentul de primă linie (a se remarca faptul că am exclus 32 de pacienți care au primit un alt tratament sistemic de primă linie; Tabelul 2), OS a pacienților tratați prin SSA de primă linie (398 pacienți, HR 1.87, 95% CI 1,39-2,53, p < 0,0001) și chimioterapie (206 pacienți, HR 2,54, 95% CI 1,85-3,50, p < 0,0001) a fost mai proastă decât OS a celor 173 de pacienți care au fost supuși unui tratament locoregional de primă linie. Cu toate acestea, acest rezultat nu a fost testat în analiza multivariată, deoarece alegerea tratamentului antitumoral este direct influențată de caracteristicile pacientului și ale tumorii, care nu au fost, prin definiție, prezente la diagnosticul inițial de NET.

Discuție

Studiul de față a constatat că caracteristicile tumorale nu au fost semnificativ diferite între grupele de vârstă, cu excepția unei proporții mai mari de boală sincronă în rândul pacienților vârstnici. În ciuda acestei similitudini (localizare, număr de metastaze și clasificare OMS), vârsta ≥70 de ani a fost un factor puternic care a avut un impact negativ asupra prognosticului. În plus, studiul a constatat că populația vârstnică a fost subtratată, atât în ceea ce privește tratamentele sistemice, cât și cele locoregionale, ceea ce a dus la mai puține linii de tratament oferite acestui grup de vârstă pe parcursul evoluției bolii lor. Studiul a constatat, de asemenea, că pacienții vârstnici, la fel ca și pacienții mai tineri, au decedat cel mai frecvent din cauza progresiei bolii și nu din cauza comorbidităților sau a complicațiilor tratamentului.

Caracteristicile de bază ale pacienților cu mNET au fost în concordanță cu cele raportate anterior; majoritatea pacienților au avut o tumoră primară în intestinul subțire sau pancreas, o tumoră nefuncțională și metastaze hepatice . Este interesant faptul că, deși nu s-a constatat nicio diferență semnificativă în cazul de față atunci când s-a stratificat în funcție de vârstă, s-a raportat recent, folosind rezultatele din baza de date SEER, că frecvența bolii metastatice la distanță la momentul diagnosticului scade în funcție de vârsta mai mică (de la 34% la vârsta >70 de ani la 11% la vârsta ≤20 de ani), la fel ca și frecvența tumorilor de gradul 3 (de la 41% la vârsta >70 de ani la 16% la vârsta ≤20 de ani) . Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că baza de date SEER a inclus, de asemenea, carcinomul neuroendocrin slab diferențiat în categoria de grad 3 , ceea ce nu a fost cazul în cazul de față.

Din câte știm noi, studiul de față este primul care raportează că pacienții vârstnici cu mNET au fost tratați insuficient în comparație cu pacienții cu vârsta <70 de ani, ceea ce ar putea, cel puțin parțial, să explice prognosticul mai slab raportat atât în acest studiu, cât și în alte părți pentru NET . Aceste rezultate sunt, de asemenea, în concordanță cu studiile publicate anterior în alte tipuri de cancer care raportează că pacienții vârstnici sunt susceptibili de a fi subtratați . Rezultatele de față indică faptul că tratamentul de primă linie a avut tendința de a fi mai puțin agresiv, ceea ce a dus la o mai mare frecvență a tratamentului de primă linie cu SSA și la o mai mică frecvență a chimioterapiei de primă linie, chiar dacă boala pare a fi cel puțin la fel de agresivă ca la pacienții mai tineri. În plus, studiul de față a constatat că, pe parcursul evoluției bolii lor, pacienții mai în vârstă au avut mai puțin frecvent PRRT, un tratament care a demonstrat un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea și calitatea vieții . Pacienții vârstnici au primit, de asemenea, mai puțin frecvent terapie țintită, un alt tratament care îmbunătățește eficacitatea, care ar putea fi administrat la doze adecvate adaptate în funcție de comorbidități . Având în vedere creșterea incidenței NET, în special la vârstnici, în plus față de îmbătrânirea populației globale, este urgent să se includă mai mulți pacienți vârstnici în studiile clinice de fază III și să se evalueze sistematic acest subgrup de pacienți.

Noi raportăm un prognostic mai slab în cazul mNET-urilor dintr-o populație vârstnică, care a fost, de asemenea, raportat recent de un studiu norvegian bazat pe populație; autorii au constatat o rată de supraviețuire relativă la 5 ani de 89% la pacienții <50 de ani față de 41% în rândul pacienților >80 de ani, un rezultat care a rămas semnificativ după ajustarea pentru stadiu . În ceea ce privește factorii prognostici ai supraviețuirii, și așa cum era de așteptat din studiile publicate anterior , am constatat că gradul mai înalt, boala metastatică avansată și NET-urile pulmonare au fost asociate cu un prognostic mai slab. În plus, un alt aspect cheie al prezentului studiu este faptul că am arătat că pacienții vârstnici au murit mai frecvent din cauza unei cauze legate de progresia bolii, ca și pacienții mai tineri, și că pacienții vârstnici nu au murit mai des din cauza complicațiilor tratamentului. Aceste aspecte ar trebui să ne încurajeze să discutăm astfel de cazuri în cadrul reuniunilor multidisciplinare ale consiliilor tumorale, în prezența specialiștilor în oncologie geriatrică, pentru a propune un tratament optim adaptat, luând întotdeauna în considerare raportul risc/beneficiu, ceea ce ar putea contribui la îmbunătățirea prognosticului mai slab al acestui grup de vârstă eterogen. După cunoștințele noastre, nu există date publicate cu privire la utilizarea unei scale de fragilitate la vârstnici în domeniul NET-urilor. Rolul evaluării geriatrice cuprinzătoare (CGA) la pacienții vârstnici cu NET ar putea fi util pentru a determina riscul de deces din cauza comorbidităților sau a mNET și pentru a ajuta clinicienii să determine strategia optimă fără a subtrata pacienții vârstnici, deoarece s-a raportat că acest lucru influențează decizia de tratament în aproximativ 21-49% din cazuri în alte tipuri de cancer . O abordare care este luată în considerare în prezent în centrul nostru este depistarea sistematică a pacienților cu mNET în vârstă de peste 70 de ani care au nevoie de un tratament invaziv (intervenție chirurgicală, embolizare hepatică etc.) cu ajutorul instrumentului de screening G8, un instrument reputat utilizat în cazul altor tumori solide, și trimiterea pacienților către o echipă oncogeriatrică dedicată în cazul în care scorul G8 este sub 14 pentru o evaluare suplimentară a fragilității și CGA . Având în vedere constatările studiului de față, propunem (1) promovarea în continuare a includerii pacienților vârstnici în studiile clinice; (2) analizarea sistematică a subgrupului de pacienți de peste 70 de ani în toate studiile clinice de fază III, ceea ce ar putea duce la o mai bună evaluare a răspunsului acestora la tratamente; (3) să se documenteze toleranța și calitatea vieții la această populație; (4) să se documenteze sistematic cauzele de deces atât la cei cu vârsta de peste 70 de ani, cât și la cei cu vârsta sub 70 de ani (deces legat de boală sau toxic); (5) să se utilizeze instrumente de evaluare a fragilității la vârstnici, cum ar fi CGA, care ar putea ajuta la identificarea celor care prezintă un risc mai mare de evenimente adverse și la propunerea unui tratament optim adaptat (de ex.g., reducerea dozei). Aceste aspecte pot fi ușor de implementat și ar fi interesant ca în viitor să se realizeze un studiu dedicat la pacienții vârstnici, având ca obiectiv principal calitatea vieții/siguranța, în special pentru cei cu NET metastatice la nivelul intestinului subțire, care au adesea o istorie naturală bună, cu o pantă de creștere lentă.

Sunt punctele forte ale studiului nostru numărul mare de pacienți cu mNET incluși în contextul unei boli rare și datele exhaustive colectate cu privire la tratament, care au permis evaluarea detaliată a modelelor de tratament. Un alt element cheie este faptul că am fost capabili să determinăm cauza specifică a decesului. Limitările studiului au fost reprezentate de designul retrospectiv, de designul cu un singur centru și de faptul că nu am putut colecta date privind starea de performanță și comorbiditățile pacienților, siguranța/toleranța tratamentelor sau dacă tratamentul a necesitat ajustarea dozelor. O altă limitare a fost lipsa unei revizuiri centrale a diagnosticului patologic atunci când indicele Ki67 nu era încă efectuat în mod sistematic (adică înainte de clasificarea OMS 2010).

În concluzie, pacienții vârstnici cu mNET au o supraviețuire mai proastă, mor frecvent din cauza bolii lor și sunt subtratați în comparație cu pacienții mai tineri. Este necesară optimizarea managementului populației vârstnice cu mNET.

Declarație de etică

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale. Baza de date a fost aprobată de comisia națională pentru protecția datelor (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) la 6 noiembrie 2015 (nr. 15-111), iar studiul a fost înregistrat pe site-ul clinicaltrials.gov (NCT03863106).

Declarație de dezvăluire

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Surse de finanțare

Acest studiu a fost susținut de IPSEN Pharma.

Contribuții ale autorilor

A.L., D.M.-B., F.B., A.D. și T.W. au contribuit la proiectarea studiului. A.L., A.T., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H. și T.W. au colectat datele (bază de date prospectivă). D.M.-B. și F.B. au realizat analizele statistice. P.R. a ajutat la editare și la pregătirea manuscrisului. Toți autorii au citit manuscrisul și au fost de acord cu prezentarea acestuia.

Contactele autorului

Detalii articol / publicație