p21: O proteină care guvernează soarta celulară

Când cancerul este tratat cu chimioterapie, celulele supraviețuitoare pot dobândi un fenotip proliferativ sau senescent. Inhibitorul kinazei dependente de ciclină p21 este considerat de obicei ca fiind un promotor cheie al celui din urmă.

Hsu și colegii săi au demonstrat în mod elegant in vitro că expresia inițială a p21 după expunerea la chimioterapie controlează soarta celulelor din aval după deteriorarea ADN-ului indusă de un tratament de o zi cu doxorubicină. Aceștia au utilizat o tehnică de marcare a fluorescenței p21 bazată pe CRISPR, un detector de fază a ciclului celular, mai multe sonde (pentru deteriorarea ADN-ului și proliferarea celulară) și analize imagistice pentru a urmări dinamica și fenotipul p21 în timp la nivelul unei singure celule. Prin modularea expresiei p21, autorii au identificat un rol cauzal pentru expresia timpurie a p21 în timpul impulsului medicamentos în determinarea deciziilor individuale privind soarta celulelor de a suferi proliferare sau senescență până în ziua 5. În mod neașteptat, majoritatea celulelor care au îndurat cantități mari de leziuni ale ADN-ului în fazele S și G2 au avut o expresie scăzută a p21 la primele momente de timp, dar aceasta a crescut în timp, ducând la senescență. În schimb, deteriorarea moderată a ADN-ului celular, observată în faza G1, a provocat o stare p21 intermediară instabilă în care celulele puteau evolua la p21low și adopta un fenotip proliferativ sau progresa la p21high și deveni senescente. Autorii au descoperit că o stare p21high în timpul G1 a fost cauzată în principal de activarea semnalizării proteinei mutante a ataxiei-telangiectaziei (ATM), în timp ce o stare p21low în S/G2 s-a datorat în principal reprimării p21 prin semnalizarea kinazei de control 1 (CHK1) și degradarea proteasomală. p53 este un activator transcripțional direct al p21, iar Myc suprimă această activare, însă autorii au demonstrat, cu ajutorul strategiilor siRNA, că aceste proteine nu pot justifica în mod direct dinamica p21 observată. În cele din urmă, Hsu și colegii au descris diferite strategii farmacologice pentru a reduce subpopulațiile proliferative și senescente de durată după chimioterapie, prin inhibarea ATM/CHK1 și, respectiv, a proteinelor anti-apoptotice.

Acest studiu sugerează că țintirea punctului de control G1/S poate ajuta la evitarea proliferării celulelor canceroase care supraviețuiesc chimioterapiei. Rămân mai multe întrebări fără răspuns, cum ar fi rolul fosforilării p21 în deciziile privind destinul celular, efectele strategiilor actuale de țintire a p53 asupra potențialului de proliferare pe termen lung al celulelor canceroase sau rolul altor proteine care reglează ciclul celular și senescența. Cu toate acestea, acest studiu ar putea îmbunătăți tratamentul cancerului, ajutând la identificarea unor combinații de medicamente care să evite recidiva tumorală datorată revenirii celulelor la starea proliferativă.

.