OMIM Entry – # 610883 – SINDROMUL POTOCKI-LUPSKI; PTLS

TEXT

Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare deoarece sindromul Potocki-Lupski (PTLS) este un sindrom de gene contiguă cauzat de duplicarea cromozomului 17p11.2.

A se vedea, de asemenea, sindromul Smith-Magenis (SMS; 182290), care este asociat cu deleția reciprocă a cromozomului 17p11.2 și prezintă trăsături clinice suprapuse.

Sindromul Potocki-Lupski este o tulburare de dezvoltare caracterizată prin hipotonie, incapacitate de creștere, retard mintal, tulburări pervazive de dezvoltare și anomalii congenitale. Toate cazurile raportate au apărut sporadic, fără prejudecăți în ceea ce privește originea parentală a rearanjamentelor. Cele mai multe duplicații au o dimensiune de 3,7 Mb și sunt identificabile doar prin analiza de hibridizare genomică comparativă (CGH) array. Aproximativ 60% dintre pacienții PTLS adăpostesc o microduplicare a cromozomului 17p11.2 reciprocă față de microdeleția recurentă comună de 3,7 Mb în SMS (rezumat de Shchelochkov et al., 2010).

Brown și colab. (1996) au descris 2 bărbați neînrudiți cu întârziere în dezvoltare și caracteristici faciale dismorfice ușoare asociate cu duplicarea 17p11.2. Întinderea regiunii duplicate a fost determinată folosind sonde ADN cu o singură copie și a fost confirmată prin hibridizare fluorescentă in situ. Brown et al. (1996) au ridicat întrebarea dacă aceasta era o deleție reciprocă a sindromului Smith-Magenis.

Potocki et al. (2000) au raportat 7 pacienți neînrudiți evaluați pentru întârziere în dezvoltare care aveau duplicații de novo ale aceleiași regiuni deletate în SMS. Caracteristicile clinice au inclus retard mintal ușor, anomalii comportamentale cum ar fi deficit de atenție, hiperactivitate și autism, statură mică și anomalii dentare cum ar fi malocluzie și dinți înghesuiți. Doi pacienți aveau facies dismorfic cu facies triunghiular, filtrum neted, palat cu arcadă înaltă, bosaje frontale și hipoplazie mandibulară și maxilară. Un al treilea pacient avea o fisură palatină submucoasă și o uvulă bifidă. În general, totuși, fenotipul a fost mai puțin sever decât cel observat în cazul sindromului de deleție SMS.

Potocki et al. (2007) au efectuat evaluări clinice multidisciplinare sistematice la un subset de 10 subiecți, inclusiv la un subiect care adăpostea cea mai mică duplicare identificată până la acel moment. Pe lângă întârzierea în dezvoltare, tulburările de limbaj și tulburările cognitive, cele mai frecvente caracteristici clinice ale PTLS au fost hipotonia, alimentația deficitară și incapacitatea de a se dezvolta în copilărie, disfagia buco-faringiană, trăsăturile autiste, apneea obstructivă și centrală a somnului, anomaliile cardiovasculare structurale, anomaliile electroencefalogramei (EEG) și hipermetropia. Caracteristicile raportate la mai mult de 50% dintre pacienții cu deleția reciprocă SMS nu au fost observate sau au fost observate doar rareori în sindromul de duplicare 17p11.2, inclusiv statura scurtă, deficiențe auditive, anomalii otolaringologice, anomalii oftalmologice, cum ar fi miopia și hamartomatele irisului, anomalii genito-urinare și/sau renale, scolioză semnificativă din punct de vedere clinic și hipercolesterolemie. Potocki et al. (2007) au sugerat că marea majoritate a pacienților cu PTLS prezentau trăsături de tulburare de spectru autist.

Greco et al. (2008) au raportat 3 fete cu PTLS și duplicare de novo a cromozomului 17p11.2. Caracteristicile clinice au inclus hipotonie neonatală, insuficiență de creștere și întârziere severă a limbajului. Au existat trăsături dismorfice variabile, inclusiv față triunghiulară, microcefalie, trigonocefalie, hipertelorism și filtrum plat. Printre trăsăturile comune se numărau puntea nazală largă, pliurile epicantale, strabismul, gura mare, a treia falangă lată la mâini și distanța crescută între primul și al doilea deget de la picior. Testele cognitive au arătat un retard mental sever, moderat și, respectiv, ușor. Spre deosebire de constatările lui Potocki et al. (2007), niciuna dintre cele 3 fete nu a prezentat trăsături de autism după mai multe scale de diagnostic specifice.

Franciskovich et al. (2020) au efectuat o analiză a fișelor a 37 de persoane, cu vârste cuprinse între 4 și 37 de ani, cu PTLS, pentru a evalua prevalența și etiologia staturii scurte. Nouă dintre cei 37 de indivizi aveau statură mică, iar deficitul de hormon de creștere (GH; 139240) a fost diagnosticat la 2 dintre ei pe baza testelor de laborator. La șase dintre cei 8 pacienți cu statură mică care au fost testați s-a constatat că aveau vârsta osoasă întârziată. Cinci dintre cei 9 pacienți au fost tratați cu terapie cu GH, inclusiv cei 2 care aveau deficiență de GH, și toți cei 5 au avut o îmbunătățire a creșterii liniare. Pacienții care nu au fost tratați cu GH au rămas sub 2 deviații standard pentru înălțime. Unul dintre pacienții cu deficit de hormon de creștere a avut un RMN cerebral, care a arătat o glanda hipofiză mică, țesut hipofizar posterior ectopic și peduncul hipofizar absent. Acest pacient avea, de asemenea, insuficiență suprarenală și hipoglicemie. Franciskovich et al. (2020) au concluzionat că deficitul de hormon de creștere este o caracteristică clinică a PTLS care se poate prezenta cu sau fără hipoglicemie și alte anomalii hipofizare și au recomandat luarea în considerare a evaluării endocrinologice pentru persoanele cu PTLS care au o statură mică care nu poate fi atribuită altfel unei alimentații deficitare, refluxului gastroesofagian sau hipotoniei.

Utilizând electroforeza în gel în câmp pulsat (PFGE), Potocki și colab. (2000) au identificat un fragment de joncțiune unic, de aceeași dimensiune aparentă, la fiecare pacient cu multiple anomalii congenitale și retard mental examinat de ei. Analizele moleculare ulterioare au sugerat că duplicarea de novo 17p11.2 a fost de origine paternă în mod preferențial, a apărut în urma unui crossing-over inegal datorat recombinării omoloage între clusterele de gene repetate din flancuri și, probabil, reprezintă produsul de recombinare reciprocă al deleției SMS.

Potocki et al. (2007) au raportat analizele moleculare a 35 de subiecți cu dup(17)(p11.2p11.2). Dintre acești subiecți, 22 purtau o duplicare „comună” (aproximativ 3,7 Mb), iar 13 purtau duplicații nerecurente cu dimensiuni cuprinse între 1,3 și 15,2 Mb, așa cum au fost determinate de mai multe teste moleculare independente.

Zhang et al. (2010) au identificat o duplicare recurentă neobișnuită de 5 Mb la nivelul cromozomului 17p11.2 la 2 (2,7%) din 74 de pacienți cu PTLS, dintre care 35 nu fuseseră caracterizați la nivel molecular. Această duplicare a fost reciproca unei deleții neobișnuite de 5-Mb găsite la pacienții cu SMS (Shaw et al., 2004). Regiunea duplicată cuprindea întreaga duplicare comună de 3,7-Mb, iar pacienții cu PTLS nu au prezentat caracteristici clinice suplimentare. Analizele ulterioare au arătat că duplicațiile au împărțit același hotspot de recombinare cu deleția reciprocă asociată SMS și au apărut în apropierea unui motiv de secvență asociat hotspotului de recombinare omoloagă alelică (AHR) recent delimitat. Dintre pacienții PTLS necaracterizați rămași, studiați de Zhang et al. (2010), 25 au avut o duplicare comună de 3,7 Mb, iar 8 au avut duplicații nerecurente cu o creștere continuă a numărului de copii cu dimensiuni cuprinse între 0,41 și 13,3 Mb. Patru (50%) dintre cele 8 duplicații nerecurente aveau rearanjamente 17p complexe asociate cu mecanisme bazate pe replicare. Împreună cu duplicațiile PTLS raportate anterior, reprezentând un total de 74 de cazuri, Zhang et al. (2010) au concluzionat că 50 (67,6%) au duplicații recurente comune, 2 (2,7%) au duplicații recurente neobișnuite și 22 (29,7%) au duplicații nerecurente. Astfel, aproximativ 70% din duplicațiile PTLS sunt recurente și apar prin mecanismul NAHR. Cea mai mică regiune de suprapunere a fost redusă la 125 kb pe cromozomul 17p11.2, care a inclus gena RAI1 (607642), sugerând că această genă este în principal responsabilă pentru fenotip.

Kaminsky et al. (2011) au prezentat cel mai mare studiu caz-control cu variante de număr de copii de până atunci, cuprinzând 15.749 de cazuri International Standards for Cytogenomic Arrays și 10.118 controale publicate, concentrându-se pe deleții și duplicații recurente care implică 14 regiuni de variante de număr de copii. Comparativ cu controalele, 14 deleții și 7 duplicații au fost semnificativ suprareprezentate în cazuri, oferind un diagnostic clinic ca fiind patogen. Duplicarea 17p11.2 a fost identificată în 15 cazuri și niciun control pentru o valoare p de 0,0008 și o frecvență de 1 la 1.050 de cazuri.

Potocki și colab. (2000) au emis inițial ipoteza că pacienții cu duplicarea 17p11.2 nu au ajuns în atenția medicilor din cauza fenotipului lor mai blând. Cu toate acestea, constatările lui Potocki et al. (2007) au dezvăluit că acești pacienți pot avea o boală medicală substanțială, precum și anomalii neurocomportamentale care, cu excepția întârzierii în dezvoltare, pot trece neobservate până mai târziu în copilărie sau copilărie. Potocki et al. (2007) au sugerat că majoritatea pacienților evită probabil un diagnostic etiologic din cauza limitărilor analizelor citogenetice convenționale.

Recombinarea omoloagă nonalelică între repetările cu nivel scăzut de copiere (LCR) specifice unei regiuni (cunoscute și sub numele de „duplicații segmentare”) este o cauză majoră a rearanjamentelor ADN asociate cu multe tulburări genomice (Stankiewicz și Lupski, 2002). Brațul scurt proximal al cromozomului 17 este deosebit de bogat în LCR-uri și este un locus regional pentru 4 tulburări genomice: Charcot-Marie-Tooth tip 1A (CMT1A; 118220); neuropatia ereditară cu răspundere la paralizii de presiune (HNPP; 162500); sindromul Smith-Magenis (182290); și sindromul de duplicare 17p11.2 (Potocki et al., 2007).

Shaw et al. (2002) au analizat haplotipurile a 14 familii de pacienți cu SMS și a 6 familii de pacienți cu duplicare a aceleiași regiuni folosind markeri microsateliți care flanchează direct punctele de ruptură ale deleției comune SMS. Datele au indicat faptul că deleția și duplicarea reciprocă a cromozomului 17p11.2 rezultă din încrucișări meiotice inegale mediate prin recombinare omoloagă nonalelică (NAHR) care are loc atât prin evenimente de schimb intercromosomal, cât și intracromosomal între repetițiile SMS proximale și distale. Se pare că nu a existat nicio prejudecată de origine parentală asociată cu delețiile SMS comune și cu duplicațiile reciproce.

Bi et al. (2003) au raportat un hotspot de recombinare asociat atât cu deleția SMS comună, cât și cu duplicarea reciprocă, dup(17)(p11.2p11.2), demonstrând reciprocitatea evenimentelor de încrucișare, așa cum a fost demonstrat pentru HNPP și CMT1A.

Liu et al. (2011) au asamblat 2 cohorte de pacienți cu tulburări genomice reciproce, sindromul Smith-Magenis asociat deleției și sindromul Potocki-Lupski asociat duplicării. Prin evaluarea întregului spectru de tipuri de rearanjamente din cele 2 cohorte, Liu et al. (2011) au descoperit că rearanjamentele complexe (cele cu mai mult de 1 punct de ruptură) sunt mai răspândite în cazul câștigurilor de număr de copii (17,7 %) decât în cazul pierderilor de număr de copii (2,3 %), o observație care susține un rol al mecanismelor replicative în formarea rearanjamentelor complexe. În mod interesant, în cazul rearanjamentelor recurente mediate de recombinare omoloagă nonalelică, Liu et al. (2011) au arătat că frecvența de încrucișare este asociată în mod pozitiv cu lungimea repetiției cu număr redus de copii (LCR) din flancuri și este influențată invers de distanța dintre LCR. Pentru a explica acest lucru, ei au propus că probabilitatea de sinapsă cromozomială ectopică crește odată cu creșterea lungimii LCR și că sinapsa ectopică este un precursor necesar pentru crossing-over-ul ectopic.

Sindromul Potocki-Lupski a fost primul sindrom de microduplicație reciprocă prezis descris, fiind reciproca de recombinare omologă a microdeleției sindromului Smith-Magenis del(17)(p11.2p11.2). Deoarece nomenclatura citogenetică poate fi greoaie atunci când este utilizată pentru a se referi la persoanele afectate, Potocki et al. (2007) au propus ca sindromul de microduplicare 17p11.2 să fie denumit prin eponimul „sindromul Potocki-Lupski” (PTLS).

Soarecii cu o duplicare heterozigotă, Dp(11)17, a regiunii de pe cromozomul 11 al șoarecilor care este sintenică cu cromozomul 17 uman sunt subponderali și prezintă anomalii comportamentale, cum ar fi afectarea condiționării contextuale a fricii [Walz et al. (2003, 2004)]. Walz et al. (2006) au generat șoareci heterozigoți compuși cu o alelă Dp(11)17 și o alelă Rai1 (607642) nulă, rezultând astfel un dozaj genetic disomic normal al Rai1. Dozarea normală a Rai1 a salvat multe dintre fenotipurile observate la șoarecii heterozigoți Dp(11)17, inclusiv normalizarea greutății corporale și normalizarea parțială a comportamentului. Fenotipul a fost salvat în ciuda modificării numărului de copii trisomice al celorlalte aproximativ 18 gene din regiune. Walz et al. (2006) au concluzionat că duplicarea Rai1 este responsabilă de scăderea greutății corporale la șoarecii Dp(11)17 și că Rai1 este o genă sensibilă la doză, implicată în controlul greutății corporale și în răspunsuri comportamentale complexe.

Molina et al. (2008) au constatat că modelul de șoarece PTLS, Dp(11)17/+, a recapitulat unele dintre fenotipurile fizice și neurocomportamentale prezente la pacienți. Șoarecii masculi Dp(11)17/+ au prezentat un comportament normal în cușca de acasă, cu excepția scăderii vocalizării în timpul manipulării și a scăderii comportamentului de cuibărit în comparație cu șoarecii de tip sălbatic. Șoarecii Dp(11)17/+ au prezentat, de asemenea, o anxietate crescută, un comportament dominant crescut în teste specifice, o afectare subtilă a preferinței pentru o țintă socială față de o țintă inanimată și un răspuns afectat la noutatea socială. Aceste comportamente au fost interpretate ca reprezentând caracteristici autiste la om. Șoarecii Dp(11)17/+ au avut o greutate corporală mai mică și o greutate mai mică a creierului la vârsta de 3 luni în comparație cu șoarecii de tip sălbatic, deși procentul de greutate a creierului față de greutatea totală a fost mai mare la șoarecii transgenici. Analiza matricei de expresie genetică și studiile PCR au arătat o supraexprimare a mai multor gene, inclusiv Rai1, în hipocampul șoarecilor transgenici. Datele au arătat, de asemenea, că genele candidate care influențează comportamentul au inclus nu numai majoritatea genelor duplicate, ci și genele cu copiere normală care au flancat intervalul modificat.