TEXT
Descriere
Hemihiperplazia izolată este o anomalie a proliferării celulare care duce la o creștere excesivă asimetrică a uneia sau mai multor regiuni ale corpului. Termenul de „hemihiperplazie” a înlocuit termenul de „hemihipertrofie” pentru a descrie cu acuratețe creșterea numărului de celule întâlnită la acești pacienți. Incidența hemihiperplaziei izolate este estimată la 1 la 86.000. Hemihipertrofia idiopatică este asociată cu un risc crescut de apariție a cancerelor embrionare în copilărie, în special a tumorii Wilms (194070) (Shuman et al., 2006).
Hoyme et al. (1998) au oferit o clasificare anatomică a hemihiperplaziei: hemihiperplazia complexă este implicarea a jumătate din corp, incluzând cel puțin 1 braț și 1 picior; părțile afectate pot fi contralaterale sau ipsilaterale. Hemihiperplazia simplă reprezintă afectarea unui singur membru. A se vedea și hemihiperplazia facială (133900).
Deși hemihiperplazia izolată este o entitate clinică distinctă, aceasta poate apărea, de asemenea, ca o caracteristică a sindroamelor de creștere excesivă, inclusiv sindromul Beckwith-Wiedemann (BWS; 130650), neurofibromatoza (NF1; 162200), sindromul Proteus (176920) și sindromul Klippel-Trenaunay-Weber (149000) (Shuman et al., 2006).
Caracteristici clinice
Există mai multe rapoarte timpurii de hemihipertrofie familială (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph și Norvold, 1944; Morris și MacGillivray, 1955). Cu toate acestea, unii dintre acești pacienți aveau constatări suplimentare, sugerând că nu toate familiile aveau hemihiperplazie izolată (Heilstedt și Bacino, 2004).
Fraumeni et al. (1967) au descris un frate și o soră afectați și au consemnat faptul că unchiul lor matern ar fi avut un picior mai lung decât celălalt încă din copilărie. Ei au trecut în revistă alte 6 exemple de apariție familială cu cazuri de generații succesive afectate.
Meadows et al. (1974) au raportat dezvoltarea tumorii Wilms la 3 copii ai unei femei cu hemihipertrofie congenitală. Frota-Pessoa (1979) a raportat o familie polono-braziliană neconsangvină cu posibila implicare a bunicului, a mamei, a surorii și a nepotului mamei.
Viljoen et al. (1984) au raportat 11 indivizi neînrudiți cu hemihipertrofie idiopatică congenitală definită ca o creștere excesivă unilaterală a corpului observată la naștere. Supracreșterea a fost stângace la 8 și dreaptă la 3. Toți, cu excepția unui pacient, aveau o inteligență scăzută sau slab normală. Trei pacienți au avut convulsii, iar câte 1 pacient avea testicule nedescoase, hernie inghinală, hidrocefalie comunicantă, valvă aortică bicuspidă și sindrom Cushing. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta oaselor între părțile hipertrofiate și cele normale, iar proporțiile relative ale corpului au rămas aceleași în timpul creșterii. În această serie nu au fost recunoscuți factori genetici sau alți factori etiologici.
Stoll și colab. (1993) au raportat 12 pacienți cu hemihipertrofie. Un pacient avea unele caracteristici ale sindromului McCune-Albright (174800) și 2 aveau sindromul Silver-Russell (180860). Restul de 9 pacienți au avut hemihipertrofie idiopatică izolată. A existat o apariție familială la o mamă și o fiică. Simetria corpului a rămas neschimbată în timpul creșterii, iar problemele ortopedice, în special scolioza, au complicat unele cazuri. Părțile dreaptă și stângă au fost afectate în mod esențial în mod egal; diferențele de lungime a membrelor au variat de la 1 la 6 cm. Un pacient a dezvoltat un nefroblastom.
Într-un studiu prospectiv multicentric al 168 de copii cu hemihiperplazie izolată, Hoyme și colab. (1998) au constatat că 9 copii au dezvoltat tumori, rezultând o incidență globală de 5,9%. Tumorile au fost de origine embrionară, similare cu cele observate în alte tulburări de creștere excesivă: 4 tumori Wilms unilaterale, 2 tumori Wilms bilaterale, 2 carcinoame cu celule suprarenale, 1 hepatoblastom și 1 leiomiosarcom al intestinului subțire.
În cursul revizuirii experienței lor cu 18 pacienți cu un diagnostic de trimitere de sindrom Proteus, Biesecker și colab. (1998) au constatat că sindromul Proteus este frecvent confundat cu hemihiperplazia. Ei au definit un subtip distinct de hemihiperplazie cu hemihiperplazie statică sau ușor progresivă și lipomate multiple. Aceștia s-au referit la acesta ca fiind sindromul hemihiperplazie-lipomatoză multiplă și au sugerat că această denumire provizorie se poate dovedi a fi o descriere utilă pentru un grup de pacienți care prezintă anomalii moderate de asimetrie și creștere excesivă cu lipomate subcutanate. Manifestările la toți acești pacienți, cu excepția unuia, au fost relativ stabile din copilărie până în preadolescență. Un subiect a prezentat dovezi de lipomatoză progresivă severă în primii 2 ani de viață.
Van den Akker et al. (2002) au raportat o femeie în vârstă de 19 ani cu hemihipertrofie congenitală a părții drepte care a dezvoltat feocromocitomuri benigne bilaterale. Primul feocromocitom a fost pe partea dreaptă și s-a dezvoltat la vârsta de 12 ani; al doilea a fost pe partea stângă și s-a dezvoltat la vârsta de 17 ani. Cortexul suprarenal drept a prezentat hiperplazie nodulară. A avut, de asemenea, un fibroadenom al sânului drept la vârsta de 11 ani. Deși nu a existat nicio dovadă suplimentară clară a unui sindrom asociat, autorii au sugerat că simptomele acestei paciente ar putea face parte dintr-un spectru al sindromului Beckwith-Wiedemann, chiar dacă nu au fost găsite defecte genetice specifice BWS.
Slavotinek et al. (2003) au descris o familie în care prozatorul avea o creștere exagerată a părții stângi a pieptului în comparație cu partea dreaptă, iar mama sa avea o creștere exagerată care îi implica piciorul stâng. Mărirea a fost observată la începutul adolescenței la ambii membri ai familiei. Prozatorul și mama sa au avut greutăți crescute la naștere, dar nu îndeplineau criteriile de diagnostic pentru sindromul Beckwith-Wiedemann și nici nu prezentau anomalii fizice compatibile cu o formă sindromică de hiperplazie. Slavotinek și colab. (2003) au analizat cazurile familiale de hiperplazie nesindromică raportate anterior și au concluzionat că nu există caracteristici clinice care să diferențieze cazurile familiale de cele nefamiliale.
Heilstedt și Bacino (2004) au raportat o familie tunisiană în care 3 verișoare materne și bunicul lor matern aveau hemihiperplazie izolată. Probandul era un copil în vârstă de 2 ani care avea hiperplazie a extremităților superioare și inferioare drepte. Lungimea și diametrul gambei și gambei drepte erau cu 3 cm mai lungi și, respectiv, cu 3 cm mai mari, comparativ cu cele stângi. Nu existau alte anomalii, dar copilul a dezvoltat tumora Wilms la vârsta de 2 ani. Doi verișori materni ai probandului și bunicul matern au avut, de asemenea, hemihiperplazie izolată. Nu au fost detectate anomalii citogenetice în regiunea 11p15 la 2 pacienți examinați. Heilstedt și Bacino (2004) au sugerat o moștenire autosomal dominantă cu penetranță incompletă și au postulat un defect de imprinting al cromozomului derivat matern la bunicul.
Sindromul hemi-3
Nudleman et al. (1984) au raportat 3 fete neînrudite cu ceea ce ei au considerat a fi un subtip de hemihipertrofie, denumit sindromul hemi-3, care prezentau, de asemenea, hemihepestezie, hemiareflexie și scolioză. În partea lărgită, mușchii erau crescuți în dimensiune și forță; oasele erau crescute în grosime, dar nu și în lungime. Hipertrofia a implicat o parte sau un cadran, la stânga în toate cele 3, cruțând fața. Defectul neurologic era staționar, dar scolioza, care era convexă spre stânga, era progresivă, necesitând tratament. În plus, 1 pacient avea un mielomeningocel lombar și toți 3 aveau antecedente familiale de alte defecte ale tubului neural (NTD; 182940). Autorii au propus că sindromul hemi-3 este o manifestare a defectelor de tub neural, parte a unui spectru de malformații ale SNC legate genetic și embriologic, cu o moștenire multifactorială.
Cartografiere
Mannens și colab. (1987) au studiat o familie din 3 generații cu hemihipertrofie și un caz de tumoare Wilms. Folosind 6 RFLP-uri diferite ale cromozomului 11p, au descoperit că o combinație de alele cosegregate cu hemihipertrofia în această familie.
Genetică moleculară
West et al. (2003) au descris o pereche de gemeni monozigoți de sex feminin discordanți pentru hemihipertrofie izolată și au arătat disomie paternă uniparentală mozaică pentru 11p15 la geamănul afectat. Aceștia au propus că hemihipertrofia izolată face, de fapt, parte din spectrul de fenotipuri al sindromului Beckwith-Wiedemann, care se află pe 11p15.5. În plus, ei au propus că recombinarea postzigotică care are ca rezultat disomia uniparentală pentru 11p15 este un mecanism responsabil pentru discordanța fenotipului între gemenii monozigoți.
Martin et al. (2005) au efectuat studii de metilare a genelor LIT1 (604115) și H19 (103280) de pe cromozomul 11p la 27 de copii cu hemihiperplazie izolată. Opt copii (29,6%) prezentau un defect de metilare a uneia sau a ambelor gene, ceea ce a susținut ipoteza autorilor că aceste modificări epigenetice pot duce la un fenotip distinct de BWS tipic.
Hemihipertrofia idiopatică este asociată cu un risc crescut de cancere embrionare în copilărie. Niemitz et al. (2005) au comparat modificările epigenetice constituționale asociate cu hemihipertrofia idiopatică cu cele care au fost bine caracterizate în BWS, în special modificările în genele imprimate pe 11p15. Ei au constatat că frecvența hipermetilației H19 la copiii cu hemihipertrofie idiopatică și tumoare Wilms, 20% (3/15), a fost semnificativ mai mică decât frecvența la copiii cu BWS și tumoare Wilms, 79% (11/14; P = 0,0028). Aceste rezultate au indicat faptul că copiii cu IH și tumoare Wilms au epigenotipuri constituționale diferite de cele ale copiilor cu BWS și tumoare Wilms.
Shuman et al. (2006) au constatat că 8 (16%) din 51 de pacienți cu hemihipertrofie izolată aveau disomie paternă uniparentală a 11p15, 3 (6%) aveau hipometilare la KCNQ10T1 (LIT1) și niciunul nu avea hipometilare la H19. Au existat dovezi de mozaicism somatic în toate cele 8 cazuri de disomie uniparentală. Patru (50%) dintre cei 8 pacienți cu disomie uniparentală aveau tumori, în timp ce doar 6 (15%) dintre cei 40 de pacienți fără modificări moleculare aveau tumori. Constatările au sugerat că disomia uniparentală la 11p15 la pacienții cu hemihipertrofie izolată conferă un risc tumoral ridicat. Doi dintre cei 8 pacienți cu disomie uniparentală au fost concepuți cu ajutorul tehnologiilor de reproducere asistată; autorii au postulat că aceste metode pot avea un impact asupra ratei de recombinare somatică în timpul dezvoltării embrionare.