Prima așezare mai mult sau mai puțin permanentă la New Madrid de astăzi a fost înființată de bande de Shawnee, Delaware, Creek și Cherokee care au fost transformate în refugiați din cauza Războiului de Independență al Statelor Unite. Aceste bande de nativi americani refugiați au acceptat ofertele spaniole de a se stabili pe malul vestic al râului Mississippi la începutul anilor 1780. Aceste grupuri mixte de nativi americani au înființat o așezare și un punct de comerț informal acolo unde o curbă în formă de potcoavă a fluviului Mississippi spre nord întâlnea pârâul Chepusa, care oferea un loc ușor pentru debarcarea bărcilor. Vânătorii amerindieni și comercianții europeni-americani au făcut din așezare un loc de prelucrare a recompensei de la vânătoare, inclusiv a grăsimii valoroase, dar murdare, a urșilor și bivolilor, care era folosită la prepararea pieilor și blănurilor. Așezarea a căpătat rapid numele de L’Anse a la Graise – „Cove of Grease” sau „Greasy Cove”.
Americanii europeni au redenumit așezarea New Madrid în jurul anului 1780, sub auspiciile guvernatorului spaniol Bernardo de Gálvez, care a fost numit să conducă Louisiana spaniolă (ținutul aflat la vest de râul Mississippi), și Manuel Pérez, locotenent guvernator al Louisianei superioare din Saint Louis. Aceștia au primit coloniști din Statele Unite, dar le-au cerut să devină cetățeni ai Spaniei. În plus, aceștia trebuiau să fie de acord să trăiască sub îndrumarea empresarului desemnat de el, colonelul George Morgan, un veteran al Războiului Revoluționar american din New Jersey. Morgan a recrutat o serie de familii americane pentru a se stabili la New Madrid, atrăgând câteva sute de persoane în regiune. Așezarea în anii 1790 și la începutul anilor 1800 a rămas relativ scăzută din cauza geografiei fizice a New Madridului și a hinterlandului său. Mississippi a spălat frecvent malurile orașului, iar un fort spaniol a fost distrus de ape. Înconjurat de terenuri joase și mlăștinoase, New Madrid și-a dezvoltat o reputație binemeritată în ceea ce privește bolile, în special vara și toamna. Recensămintele spaniole efectuate la sfârșitul anilor 1790 au înregistrat aproximativ 800 de locuitori în satul New Madrid. New Madrid a continuat să funcționeze ca loc de schimb între nativii americani din valea râului St. Francis și comercianții americani europeni care își desfășurau activitatea din New Madrid.
În 1800, Spania a cedat teritoriul înapoi Franței prin cel de-al treilea Tratat de la San Ildefonso. După ce a încercat să recâștige controlul asupra Saint-Domingue (actualul Haiti), unde era în curs de desfășurare o rebeliune a sclavilor, Napoleon a renunțat la coloniile sale nord-americane, acceptând să vândă acest teritoriu Statelor Unite în 1803, ca parte a Achiziției Louisianei.
Zona este cunoscută ca fiind locul unei serii de peste 1.000 de cutremure în 1811 și 1812, cu magnitudinea de până la aproximativ 8, cel mai puternic cutremur din afara zonei de subducție înregistrat vreodată în Statele Unite. New Madrid se află departe de orice limite de plăci, dar se află în zona seismică New Madrid. Cutremurul major a fost resimțit până pe Coasta de Est.
În timpul Războiului Civil, bătălia de la Insula Numărul Zece a avut loc pe râul Mississippi, în apropiere de New Madrid.
În perioada antebelică, această zonă fertilă de câmpie inundabilă a fost dezvoltată pentru plantațiile de bumbac, pe baza muncii afro-americanilor înrobiți. Aceștia au fost emancipați după Războiul Civil și au muncit pentru a-și face o nouă viață. În timp ce albii se străduiau să restabilească dominația după epoca Reconstrucției, au intimidat și atacat negrii sub pretextul legilor Jim Crow, încercând să suprime votul și să le controleze activitățile. Trei bărbați afro-americani sunt documentați ca fiind linșați de către albi în New Madrid, sediul comitatului, aproape de începutul secolului: Negru necunoscut, la 29 noiembrie 1898; Louis Wright, un muzician într-un spectacol de menestrel acuzat de altercații cu albii, spânzurat la 17 februarie 1902; și negru necunoscut, la 30 mai 1910.
Până la începutul secolului XX, o oarecare industrie s-a dezvoltat în New Madrid, care conținea două fabrici de cherestea, o moară de măcinat, o fabrică de doage și de căpățâni și un egrenaj de bumbac. Era considerat un oraș dur. Existau patru biserici protestante, două cu congregații afro-americane independente, și o biserică catolică. În 1900, în New Madrid locuiau 1.489 de persoane; în 1910, populația era de 1.882.
.