Născut și crescut în Bristol, Pennsylvania, Missanelli și-a început cariera acolo ca redactor de ziar, lucrând la Philadelphia Inquirer și, în cele din urmă, a trecut la radio, lucrând în direct la 610 WIP și 93.3 WMMR.Missanelli s-a alăturat WPHL-TV în 2000, unde a lucrat ca director sportiv și prezentator. A părăsit postul în 2003, când i-a expirat contractul. În ianuarie 2010, a semnat un nou contract pe mai mulți ani la postul afiliat ESPN, 97.5 The Fanatic. A fost concediat de la 610 WIP în ianuarie 2003 și a început o emisiune cu Joe Conklin la WMMR. Missanelli este, de asemenea, profesor la Saint Joseph’s University.
Într-un interviu cu David Akers, kickerul de la Philadelphia Eagles, Missanelli l-a numit pe kickerul de la Eagles o „fată” și l-a criticat pentru că nu este „un atlet adevărat” și s-a referit la el ca fiind „doar un kicker”.
În 2006, Missanelli a fost concediat de la WIP după o altercație cu un producător de la fața locului, în care s-a afirmat că l-a lovit pe producător
Missanelli s-a luptat în repetate rânduri cu percepțiile fanilor din Philadelphia, după cum el însuși a scris: „Dați-mi voie să vă asigur că atunci când mă rup de un invitat, cum ar fi Michael Wilbon sau un Skip Bayless sau un Keith Law, este pentru un motiv întemeiat care nu are absolut nimic de-a face cu mine personal și totul are de-a face cu faptul că le țin spatele oamenilor, care au fost nevoiți să pășească mult prea mult timp pe apa murdară a percepției fanilor din Philadelphia, încurajată de leneșii din mass-media națională.”
În iulie 2010, Philadelphia Magazine a făcut profilul lui Missanelli într-un articol care descria războiul audiențelor radiourilor de discuții sportive din Philadelphia.
În 2017, Missanelli a fost concediat de la concertul său de la 6ABC pentru comentariile pe care le-a făcut despre o prezentatoare ESPN de sex feminin.
În mai 2020, în timp ce era în direct pentru 97.5 The Fanatic și la televiziune, Missanelli a intrat într-o dezbatere aprinsă cu producătorul Tyrone Johnson și cu prezentatoarea de știri sportive actualizate Natalie Egenolf, despre un incident în care o femeie albă a chemat pe nedrept poliția împotriva unui bărbat de culoare în Central Park. Chiar înainte de a trece la reclame, Missanelli a putut fi văzut cum își lansa căștile în semn de furie. Când emisiunea a revenit la televizor, Missanelli și Johnson au putut fi văzuți țipând unul la altul. Erau în surdină, dar Missanelli arăta cu degetul în semn de furie și părea că îl înjură pe Johnson.