Miastenia Gravis

de Cat Nguyen Burkat, MD FACS pe 09 decembrie 2020.

Myasthenia Gravis este o boală autoimună care determină fatigabilitate și slăbiciune musculară pe tot parcursul zilei. Simptomele se ameliorează cu odihnă. Simptomele sale principale, pe care le poate întâlni oftalmologul, sunt ptoza, diplopia, paraliziile variabile ale mușchilor extraoculari sau strabismul incomitent și oftalmoplegia externă. Această boală este gestionată pe cale medicală.

Myasthenia Gravis Cod ICD-9: fără exacerbare acută 358.00; cu exacerbare acută 358.01

Boala

Myasthenia Gravis (MG) este o boală autoimună în care anticorpii distrug conexiunile neuromusculare, ducând la slăbiciune musculară și fatigabilitate. MG afectează mușchii voluntari ai corpului, dar mușchii și nervii motori sunt intacți. Mușchii mai mici tind să fie afectați mai întâi, iar mușchii mai mari devin afectați pe măsură ce boala progresează. MG oculară afectează doar mușchii oculari. MG sistemică afectează mușchii oculari (adesea semnul de prezentare) și alți mușchi voluntari. Aproximativ 85% dintre pacienții care prezintă doar semne și simptome oculare de MG vor dezvolta MG sistemică în termen de 2 ani de la prezentare.

Etiologie

MG este o boală autoimună dobândită. Nu este moștenită. Cu toate acestea, MG congenitală este o tulburare ereditară rară, neimună. Pentru mai multe informații despre miastenia gravis congenitală, vă rugăm să vizitați categoria Oftalmologie pediatrică în cadrul articolului Miastenia gravis congenitală.

Factori de risc

Nu există factori de risc cunoscuți pentru MG dobândită. Factorii agravanți, cum ar fi sarcina, stresul emoțional, infecțiile, alcoolul în exces, lumina UV, temperaturile extreme, bolile tiroidiene și anumite medicamente pot agrava boala și au fost legați de crizele miastenice.

Pathofiziologie

Anticorpii direcționați împotriva situsurilor receptorilor de acetilcolină (ACh) de la nivelul joncțiunii neuromusculare postsinaptice (NMJ) sunt atacați, distruși și, în cele din urmă, scad în număr cu aproximativ 66%. Acești anticorpi cauzează blocarea receptorilor ACh, deteriorarea membranei mediată de complement și accelerează degradarea ACh, reducând astfel efectul acesteia asupra NMJ. Cantitatea de ACh eliberată de terminalul presinaptic este normală, dar, deoarece numărul de receptori este redus, amplitudinea potențialelor de placă terminală la NMJ poate fi prea mică pentru a declanșa un potențial de acțiune. Mușchii devin slabi din cauza transmiterii deficitare. Această slăbiciune musculară crește odată cu activarea susținută a mușchilor, dând naștere la o fatigabilitate crescută la utilizare și la o ameliorare a simptomelor la repaus.

În mod normal, cu o activare musculară susținută, se eliberează cantități mai mici de ACh cu fiecare impuls succesiv, dar transmisia nu este afectată și forța musculară este menținută. În MG, cantitatea redusă de ACh eliberată odată cu activarea musculară susținută duce la afectarea suplimentară a transmisiei NMJ. Aceasta este baza fatigabilității musculare și a declinului electrofiziologic observat în MG.

Diagnostic

Diagnosticul definitiv al MG, fie sistemic, fie ocular, se face prin diferite teste clinice, farmacologice și serologice.

Istoric

Pacientul se prezintă cu plângeri de fatigabilitate fluctuantă, înrăutățire a slăbiciunii musculare seara și/sau la utilizarea prelungită și ameliorare semnificativă cu repaus.

Boala are un tipar bimodal, având un vârf timpuriu în a doua și a treia decadă și un vârf tardiv în decada a șasea până la a opta. Vârful timpuriu prezintă o predominanță feminină, aproximativ 3:1, și o asociere cu HLA-B8, HLA-DR3 și HLA-DR1, acesta din urmă fiind mai specific pentru MG oculară. În mod interesant, vârful târziu prezintă o predominanță masculină și o asociere cu HLA-B27 și HLA-DR2.

Examen fizic

Examenul fizic va varia în funcție de mușchii afectați. Slăbiciunea musculară variabilă și fatigabilitatea sunt o constatare constantă.

Semnele

Cele mai frecvente semne de prezentare sunt oculare. Dintre acestea, cel mai frecvent semn este ptoza. Inițial, ptoza se poate prezenta ca fiind unilaterală, trecând frecvent de la un ochi la celălalt, pentru ca în cele din urmă să implice pleoapele superioare bilaterale. Contracția palpebrală Cogan și demonstrarea legii lui Hering de inervație egală sunt tipice pentru ptoza miastenică. Contracția Cogan a pleoapelor este provocată dacă pacientul privește în jos, urmată de privirea în sus. Pe măsură ce ochiul afectat face o sacadare în sus, pleoapa superioară se suprapune. Legea lui Hering privind inervația egală afirmă că mușchii oculari reciproci ai fiecărui ochi sunt inervați în mod egal. Ca atare, ridicarea manuală a pleoapei mai ptotice scade forța musculară necesară pentru a menține pleoapa ridicată și, astfel, levator palpebrae superioris contralateral se relaxează și determină agravarea ptozei. Cu toate acestea, legea lui Hering poate fi observată și în alte tipuri de ptoză.

Alte semne oculare frecvente sunt strabismul incomitent, oftalmoplegia externă, care mimează paraliziile nervilor cranieni motori. Pupilele nu sunt niciodată implicate în MG. Semnele sistemice includ slăbiciune musculară variabilă și fatigabilitate a mușchilor masticației, expresiei faciale, vorbirii, extensorilor gâtului, mușchilor proximali ai membrelor și mușchilor respiratori târziu în boală.

Simptome

Simptomul principal este slăbiciunea musculară variabilă și fatigabilitatea, care se agravează pe parcursul zilei, culminând seara. Cei mai frecvent afectați mușchi sunt levator palpebrae superioris, mușchii extraoculari, orbicularis oculi, mușchii implicați în expresiile faciale, masticație, vorbire, mușchii extensori ai gâtului și mușchii proximali ai membrelor (triceps, deltoid, iliopsoas). Se constată că cele mai frecvente simptome de prezentare sunt, de asemenea, oculare. Mai mult de 50% dintre pacienții cu MG se prezintă cu ptoză, strabism incomitent sau/și oftalmoplegie externă. Acestea sunt de obicei bilaterale și asimetrice. Progresia simptomelor este insidioasă în decurs de săptămâni până la luni. Oftalmopareza este frecventă în MG. EOM-urile sunt mușchi mici în care o cantitate mică de slăbiciune musculară devine simptomatică în comparație cu mușchii mai mari ai membrelor. EOM-urile sunt formate în proporție de 80% din fibre cu contracție unică inervată, cu o frecvență de ardere ridicată. Acest lucru le crește sensibilitatea la oboseală. Dintre toate EOM-urile, rectul medial (MR) este frecvent afectat. Implicarea MR are ca rezultat o adducție slabă și un strabism incomitent.

Diagnostic clinic

Ar trebui să existe o suspiciune ridicată pentru MG atunci când istoricul și principalele semne și simptome ale pacientului sugerează o slăbiciune musculară variabilă și fatigabilitate care se agravează seara sau la o utilizare prelungită și care se ameliorează la repaus. Un test rapid în cabinet poate fi acela de a cere pacientului să privească în sus și să mențină această poziție, iar apoi să se observe dacă există o fatigabilitate a mușchiului ridicător astfel încât pleoapele superioare încep să se deplaseze în jos în timp ce pacientul privește în sus. Diagnosticul definitiv se face prin diverse teste clinice, farmacologice și serologice.

Teste de diagnosticare

Testul cu edrofoniu (Tensilon):

Clorura de edrofoniu inhibă acetilcolinesteraza, prelungind astfel prezența acetilcolinei la nivelul joncțiunii neuromusculare. Acest lucru duce la creșterea forței musculare. Acest test este util doar la pacienții cu constatări obiective, măsurabile la examenul fizic, cum ar fi ptoza sau o tropie. În cazul ptozei, un test pozitiv este reprezentat de ridicarea pleoapelor în 2-5 minute după administrarea de Tensilon. Un răspuns negativ este lipsa îmbunătățirii în 3 minute. În comparație cu alte teste de diagnosticare, testul Tensilon are o sensibilitate relativ scăzută, de aproximativ 60% pentru MG. Rezultatele fals pozitive apar la pacienții cu sindromul miastenic Lambert-Eaton (LEMS), scleroză laterală amiotrofică (ALS) și leziuni de masă intracraniene localizate. Clorura de edrofoniu poate provoca o supraactivare a sistemului parasimpatic și poate cauza efecte secundare nedorite precum leșin, amețeli, defecare involuntară, bradicardie severă, apnee și chiar stop cardiac. Este important să aveți întotdeauna atropină la îndemână în cazul în care apar astfel de efecte secundare.

Testarea prin stimulare nervoasă repetitivă (RNS):

Este cel mai frecvent utilizat test electrodiagnostic pentru MG, cu o specificitate de 95%. Nervul care urmează să fie studiat este stimulat electric de șase până la zece ori la 2 până la 3 Hertz. Potențialul de acțiune muscular compus (CMAP) este înregistrat prin intermediul unor electrozi de suprafață plasați pe mușchiul în cauză. Un test pozitiv este reprezentat de scăderea progresivă a amplitudinilor CMAP în primele 4-5 stimulări. Testul RNS este pozitiv la aproximativ 75% dintre pacienții cu MG generalizată, dar este pozitiv doar la 50% dintre pacienții cu MG oculară. False pozitive sunt observate în LEMS, ALS și poliomiozită.

Single Fiber EMG:

Single fiber EMG este foarte sensibil pentru miastenia oculară, cu o sensibilitate de 88-99%. Acesta este un bun test de diagnostic pentru miastenia gravis congenitală.

Testul somnului:

Testul somnului este un test clinic simplu. Pacientul este rugat să noteze dacă există o ameliorare marcantă a simptomelor la trezire. Acest lucru se poate face în cabinet dacă pacientul este foarte somnoros!

Testul de gheață:

Acesta este, de asemenea, un test de diagnostic simplu care poate fi făcut în cabinet. Este foarte sensibil și specific pentru MG. Testul de gheață este util pentru ptoză. Se aplică o pungă de gheață pe pleoapa superioară afectată timp de 2-5 minute. Un test pozitiv este reprezentat de ameliorarea ptozei cu > 2 mm sau mai mult. Această ameliorare tranzitorie a ptozei se datorează faptului că frigul diminuează descompunerea acetilcolinesterazei acetilcolinei la nivelul joncțiunii neuromusculare. Mai multă acetilcolină se acumulează în joncțiune și, prin urmare, crește contracția musculară. Cu toate acestea, răcirea prelungită poate scădea potențial contractilitatea musculară și poate duce la un rezultat fals negativ.

Teste de laborator

Titru de anticorpi anti-receptor anti-ACh din ser:

Acest test măsoară trei anticorpi diferiți anti-receptor anti-ACh care se găsesc în MG: anticorpi de legare, anticorpi de blocare și anticorpi de modulare. Anticorpii de legare sunt prezenți la 85- 90% dintre pacienții cu MG sistemică și la 50% dintre pacienții cu MG oculară. Atunci când anticorpii de legare sunt negativi, se testează apoi anticorpii de blocare și modulatori.

Deși acest test este relativ sensibil și specific pentru MG, 10% până la 15% dintre pacienții cu MG sistemică vor fi testați negativ, la fel ca și 30% până la 50% dintre pacienții cu MG oculară. Falsele pozitive apar la pacienții cu tulburări imune hepatice, timom fără MG, LEMS, la cei cu cancer pulmonar primar și la un procent mic de persoane în vârstă.

Titrul anticorpilor serici anti-Muscle-Specific Kinase:

Dosarele MuSk sunt utilizate atunci când titrul anticorpilor anti-receptor anti-ACh este negativ, dar clinicianul are o puternică suspiciune clinică pentru MG.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial pentru MG este vast. Datorită variabilității simptomelor sale de prezentare, MG poate mima multe boli. Este important de reținut că prezența anomaliilor pupilare exclude diagnosticul de MG.

Sindromul Lambert-Eaton Miastenic (LEMS) poate fi considerat ca fiind opusul MG. Caracteristicile clinice în LEMS includ slăbiciune musculară proximală și hiporeflexie, cu ameliorarea simptomelor prin stimulare musculară repetată. LEMS este cauzat de anticorpi îndreptați împotriva canalelor de calciu presinaptice. Este asociat cu carcinomul pulmonar cu celule mici.

Din moment ce ptoza este cel mai frecvent simptom de prezentare în MG, este important să trecem prin diagnosticul său diferențial. Ptoza este definită ca o marjă la diametrul reflex 1 (MRD 1) mai mică de 2 mm sau o asimetrie mai mare de 2 mm între ochi. Lungimea verticală normală a fisurii palpebrale (FP) este de aproximativ 9 mm, o pleoapă ptotică are o FP < 9 mm. Miastenia gravis cu ptoză are un diagnostic diferențial extins. Acesta include: o leziune intracraniană, tumoare, adenom hipofizar, anevrism, leziune fasciculară a CN 3, paralizie CN 3 în evoluție, neuropatie post-virală, tulburări tiroidiene*, migrene, meningită, sindromul Horner, aponevroza ridicătorului, oftalmoplegie externă cronică progresivă (CPEO) și miopatie de dezvoltare a mușchiului levator palpebrae superioris.

Diplopia este un alt simptom comun. Un model variabil de diplopie fără implicare pupilară ar trebui să aducă MG în fruntea listei diferențiale.

* Boala tiroidiană oculară apare împreună cu MG la până la 5% dintre pacienți.

Terapie medicală

Terapia medicală include inhibitori ai acetilcolinesterazei, piridostigmină (Mestinon), steroizi orali și imunomodulatoare. Aceste medicamente nu au niciun efect asupra procesului de bază al bolii, ele sunt pur și simplu pentru a ajuta la gestionarea simptomelor.

Inhibitorii acetilcolinesterazei reduc hidroliza ACh de către enzima acetilcolinesterază la nivelul fantei sinaptice. Prin inhibarea hidrolizei ACh, ACh eliberat din fanta presinaptică rămâne mai mult timp la NMJ, oferind mușchiului o perioadă mai lungă de activare. Pysidostigmina este un inhibitor al colinesterazei cu acțiune îndelungată utilizat pentru a trata MG oculară. Steroizii pe cale orală sunt utilizați în mod adjuvant. Imunomodulatoarele sunt rezervate pentru cazurile refractare.

Chirurgie

Îndepărtarea chirurgicală a timusului este recomandată pentru tratamentul MG simptomatice. Aproximativ 66% dintre pacienții cu MG au hiperplazie timică (timoame) cu formare de centre germinale, iar 10% dintre pacienți au o tumoră timică. În cadrul acestui țesut limfoid, celulele B interacționează cu celulele T ajutătoare pentru a produce anticorpii receptorilor anti-ACh. Ca atare, simptomele MG se ameliorează în general după timectomie. rolul timectomiei în miastenia pur oculară este discutabil, dar poate juca un rol mic în gestionarea simptomelor.

Complicații

Complicațiile în MG apar târziu în boală, atunci când grupuri musculare mai mari devin implicate. Disfagia și dispneea ar trebui să ridice semnale de alarmă, deoarece aceste două simptome pot duce la compromitere respiratorie și, în cele din urmă, la deces.

Crizele miastenice sunt o exacerbare a simptomelor cauza fi un factor agravant. Crizele miastenice pot pune în pericol viața. Factorii agravanți includ sarcina, stresul emoțional, infecțiile, alcoolul în exces, lumina UV, temperaturile extreme, bolile tiroidiene și anumite medicamente. Medicamente precum clorochina, chinidina, procainamida, prednisonul, litiul, fenitoina, cisplatinul, magneziul, statinele, beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu, Botox, polimixina și aminoglicozidele au fost cunoscute ca precipitând MG latentă și declanșând crize miastenice.

Prognostic

Prognosticul pentru MG, fie ea oculară sau sistemică, este în general corect atâta timp cât simptomele sunt bine controlate și nu există o evoluție a bolii care să implice grupuri musculare mai mari, cum ar fi mușchii respiratori și mușchii implicați în acțiunea de înghițire. Rețineți, 85% dintre pacienții care prezintă inițial MG oculară vor dezvolta MG sistemică în termen de 2 ani de la diagnosticare.

Resurse suplimentare

• Boyd K, DeAngelis KD. Miastenia Gravis. Academia Americană de Oftalmologie. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Accesat la 19 martie 2019.

.