Abstract
Turbarea de spectru autist (TSA) este definită prin prezența a două simptome de bază: alterarea comunicării sociale și comportamente repetitive și/sau interese restrânse. La copiii și adulții cu TSA, se observă în mod regulat iritabilitate, comportamente auto-vătămătoare (SIB) și simptome asemănătoare tulburărilor de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD). În aceste situații, se folosesc uneori tratamente farmacologice. Tratamentele pe bază de inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) au făcut obiectul mai multor publicații: rapoarte de caz și studii controlate, ambele demonstrând eficacitate asupra simptomelor menționate mai sus, chiar dacă nu s-a ajuns la un consens în ceea ce privește utilizarea acestora. În acest articol sunt prezentate patru cazuri clinice de copii diagnosticați cu TSA și care prezintă, de asemenea, simptome de tip ADHD și/sau SIB și/sau alte comportamente heteroagresive sau iritabilitate și impulsivitate tratate cu doze mici de fluoxetină.
1. Introducere
TSA este definit prin coprezența a două simptome de bază: alterarea comunicării sociale și comportamente repetitive și/sau interese restrânse . Diagnosticul poate fi pus foarte devreme, de obicei după vârsta de 2 ani. În ceea ce privește tratamentul farmacologic al TSA, acesta se referă doar la unele dintre simptome, cum ar fi comportamentul autoagresiv (SIB), iritabilitatea, anxietatea și simptomele asemănătoare ADHD. Mai multe studii arată eficacitatea medicamentelor antipsihotice, în special a celor de generația a doua ; unele studii controlate arată o ameliorare a unor simptome de bază prin tratament cu SSRI . Cu toate acestea, în general, există puțin consens în ceea ce privește cel mai eficient tip de tratament cu SSRI, iar meta-analizele arată că nu există niciun beneficiu clinic pentru populația adultă și infantilă cu TSA care utilizează SSRI; unii chiar raportează că tratamentul cu SSRI poate fi dăunător .
Utilizarea SSRI la copiii cu TSA a fost subiectul mai multor studii cu rapoarte de caz, precum și al unor studii clinice randomizate (RCT) . Cook și colab. au utilizat fluoxetina la 23 de copii și adulți cu TSA și retard mintal. Acest studiu a raportat o ameliorare a unor simptome, precum și efecte secundare semnificative (probabil legate de utilizarea unor doze mari: 20 până la 80 mg/zi). Într-un studiu încrucișat, Hollander și colab. au observat o ameliorare a comportamentului repetitiv la 39 de copii cu TSA folosind o doză finală medie de 9,9 mg/zi de fluoxetină. Leventhal et al. au publicat un tratament placebo urmat de un studiu randomizat încrucișat în care 15 copii cu TSA au fost tratați cu fenfluramină. Acest tip de tratament cu ISRS crește eliberarea de serotonină la o doză mai mare. Cu toate acestea, studiul nu a arătat niciun beneficiu clar în utilizarea acestui tratament, în ciuda îmbunătățirii hiperactivității, precum și a răspunsurilor emoționale și sociale. King et al. au utilizat citalopramul în tratamentul a 149 de TSA la copii, demonstrând o lipsă generală de eficacitate a citalopramului. Hollander et al. și McDougle et al. au demonstrat eficacitatea SSRI-urilor la adulții cu TSA: Hollander et al. au utilizat fluoxetina la 37 de pacienți adulți și au constatat o ameliorare a comportamentelor repetitive (doza: 20-80 mg/zi). Studiul McDougle et al. a folosit fluvoxamină și a constatat o ameliorare a agresivității și a răspunsurilor inadecvate la 30 de pacienți adulți (doză max. 300 mg/zi).
În acest articol, autorii prezintă patru cazuri clinice de copii diagnosticați cu TSA cu simptome asemănătoare ADHD și/sau SIB și/sau alte comportamente heteroagresive și/sau iritabilitate și impulsivitate. Fiecare a fost tratat cu doze mici de fluoxetină, specificate după cum urmează: 2,5 mg/zi (formulare lichidă) dimineața în prima săptămână, urmată de un program flexibil de titrare bazat pe greutate și tolerabilitate. Este reprodus aici protocolul lui Hollander et al. în care copiilor cu TSA li s-au administrat doze mici de fluoxetină. Pacienții au fost evaluați cu ajutorul scării Clinical Global Impression Scales (CGI) în timpul introducerii fluoxetinei și al observației. Niciunul nu încercase un tratament cu ISRS înainte de studiul raportat.
2. Cazul 1
O fetiță de 8 ani (19 kg) a avut un diagnostic de TSA conform criteriilor DSM-5 și ADI-R, pe baza informațiilor furnizate de părinți. Avea, de asemenea, un retard mintal semnificativ, cu SIB sever (se lovea cu capul de obiecte și își mușca mâinile), obligând anturajul ei să mențină o constrângere fizică zilnică și permanentă. Ea își petrece cea mai mare parte a timpului într-un spital de zi. Ea a primit următorul tratament farmacologic: risperidonă 2 mg/zi și ciamemazină 80 mg/zi, fără modificări ale SIB și cu prețul unei încetiniri majore și al manifestării unei tendințe spre blunting. Scorul CGI de severitate a bolii a fost la cinci (marcat bolnav). Am scăzut și am oprit risperidona și am început acidul valproic. După patru săptămâni de acid valproic 400 mg/zi în asociere cu ciamemazină (60 mg/zi), SIB-urile nu s-au ameliorat. Apoi, am adăugat fluoxetină 2,5 mg/zi și am crescut-o după o săptămână la 5 mg/zi și la 10 mg/zi în a treia săptămână. După o săptămână, scala de îmbunătățire CGI (CGI-I) era la doi; după trei săptămâni, a scăzut la 1 (foarte mult îmbunătățită). Am observat, de asemenea, o scădere semnificativă a anxietății, precum și dispariția SIB (dispariția comportamentului constând în lovirea și frecarea capului de obiecte). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că anturajul i-a păstrat bandajele pe mâini, deoarece a continuat să le muște, chiar dacă o făcea cu mai puțină intensitate decât înainte. Nu au existat efecte secundare. După trei luni de fluoxetină, starea ei clinică rămâne stabilă.
3. Cazul 2
Un băiat de 12 ani (70 kg), cu criterii DSM-5 pentru un TSA și ADI-R care confirmă acest diagnostic, a prezentat iritabilitate extremă, violență și impulsivitate, precum și SIB (aruncase șapte televizoare pe fereastră). Scorul CGI de severitate a bolii a fost de șase (grav bolnav). În spitalul de zi în care își petrecea cea mai mare parte a timpului, era dificil pentru personal să gestioneze impulsivitatea și imprevizibilitatea sa. Tratamentul său a inclus risperidonă 4 mg/zi, precum și loxapină 80 mg/zi. În ciuda acestui tratament farmacologic, episoadele de agresivitate și SIB-uri au continuat. Acest tratament a indus o creștere semnificativă în greutate (8 kg în 5 luni). A fost introdus tratamentul cu fluoxetină 2,5 mg/zi și a fost crescut la 5 mg/zi după o săptămână și la 10 mg/zi la începutul celei de-a treia săptămâni. După o săptămână, s-a înregistrat un scor CGI-I de trei, care a scăzut la două după două săptămâni de tratament și la unul după trei săptămâni. Un astfel de răspuns clinic pozitiv a permis o reducere a risperidonei la 2 mg/zi și a loxapinei la 60 mg/zi. Tratamentul a fost bine tolerat de pacient, iar acesta a început să piardă în greutate (4 kg). După două luni de fluoxetină, starea sa clinică rămâne stabilă.
4. Cazul 3
Un copil de sex masculin în vârstă de 6 ani (30 kg) cu criterii DSM-5 și ADI-R pentru un TSA a prezentat probleme de SIB și comportamente repetitive (spălându-se pe mâini timp de peste 30 de minute de cel puțin două-trei ori pe zi), iritabilitate severă, plâns frecvent, retragere socială și vorbire inadecvată. Tratamentul cu risperidonă 2 mg/zi a îmbunătățit iritabilitatea și parțial SIB, dar a produs și o creștere semnificativă în greutate (patru kg în trei luni). O scădere a dozei de risperidonă părea necesară. A fost început tratamentul cu fluoxetină 2,5 mg/zi, care a dus rapid la o reducere a comportamentului inadecvat (de exemplu, târârea impulsivă pe jos în clasă). După o săptămână, scorul CGI-I era la doi. Doza a fost crescută treptat la 5 mg/zi în a doua săptămână și la 7,5 mg/zi în a treia săptămână. Comportamentele repetitive s-au diminuat treptat. După trei săptămâni, scorul CGI-I a fost la unu și a rămas stabil timp de nouă săptămâni. Doza de risperidonă a putut fi redusă la 0,5 mg/zi, iar greutatea pacientului a rămas aceeași.
5. Cazul 4
Un băiat în vârstă de 12 ani (62 kg) cu criterii DSM-5 și ADI-R pentru un caz sever de TSA, inclusiv simptome severe de tip ADHD, a necesitat adesea constrângere fizică și nu s-a ameliorat în ciuda unui tratament pe termen lung cu risperidonă 3 mg/zi, precum și cu melatonină 4 mg la culcare. Scorul CGI de severitate a bolii a fost de 6 (grav bolnav). Modelul comportamental a inclus iritabilitate, agitație marcată, plâns, hiperactivitate severă și alte comportamente tipice acestei tulburări. Era, de asemenea, anxios, ceea ce făcea ca situația de la spitalul de zi unde își petrecea cea mai mare parte a timpului să fie cu atât mai dificilă. A fost inițiată o prescripție de fluoxetină 2,5 mg/zi, cu o ameliorare imediată și completă a simptomelor de tip ADHD: CGI-I la o săptămână de tratament a fost la unu, ceea ce face ca acest caz să fie cel mai remarcabil dintre cele patru prezentate aici. Tratamentul cu fluoxetină a fost continuat cu o creștere a dozei până la 5 mg/d pentru a permite o scădere a dozei de risperidonă la 1 mg/d. Scorul CGI-I a rămas stabil la unu pe durata celor nouă săptămâni.
6. Discuție
Cele patru cazuri sugerează că tratamentul SIB și al simptomelor asemănătoare ADHD, precum și al iritabilității la pacienții diagnosticați cu TSA poate fi îmbunătățit prin doze mici de fluoxetină (doza medie: 8,75 mg/d; interval: 5-10 mg). În toate cele patru cazuri, am observat o ameliorare rapidă a hiperactivității, a agitației și a comportamentelor inadecvate. Scorurile CGI-I măsurate au fost aproape la doi și trei la sfârșitul unei săptămâni de tratament și chiar coborâte la unu, așa cum s-a demonstrat în cazul 4.
De asemenea, trebuie remarcat faptul că toți pacienții noștri au fost tratați cu medicamente antipsihotice (risperidonă), care au avut efecte secundare: în afară de creșterea în greutate, au existat și unele deficiențe emoționale și cognitive (în special în cazurile 1 și 2). Odată cu scăderea medicamentelor antidopaminergice, copiii au devenit mai conectați din punct de vedere cognitiv și emoțional. În cazul 1, risperidona 2 mg/zi nu numai că nu a îmbunătățit SIB, dar l-a lăsat pe copil într-o stare de estompare emoțională. După încetarea risperidonei și introducerea fluoxetinei câteva săptămâni mai târziu, copilul a încetat să se mai bată cu capul și a început un fel de activitate autosenzorială, care a constat în atingerea și mângâierea picioarelor și a coapselor sale. S-ar putea chiar formula ipoteza că a început să își însușească imaginea corporală și conștiința interoceptivă prin îmbunătățirea abilităților interoceptive care erau blocate de tratamentul antipsihotic . Pentru cazul 2, un copil cu TSA cu impulsivitate majoră și fluoxetină, combinată cu risperidonă și loxapină, i-a diminuat tendințele agresive fără a produce efecte secundare (insomnie), în afară de o scădere în greutate dezirabilă. În ceea ce privește Cazul 3, TSA cu o componentă compulsivă (spălarea mâinilor în special), introducerea fluoxetinei a îmbunătățit în mod notabil comportamentul inadecvat și compulsiv și anxietatea. În ceea ce privește Cazul 4, un copil de 50 kg cu TSA nonverbal cu simptome de tip ADHD, adăugarea a 2,5 mg / d de fluoxetină a produs cea mai dramatică îmbunătățire, cu progrese aproape imediate, evaluate la o săptămână după tratament cu un scor CGI-I de unu. Cel mai interesant aspect este viteza răspunsului clinic la fluoxetină: de exemplu, o evoluție clinică rapidă a fost observată în cazul 4, când o îmbunătățire a simptomelor de tip ADHD (și a anxietății) a fost observată în 48 de ore de la doza inițială (2,5 mg/zi). După cunoștințele noastre, astfel de răspunsuri rapide la doze mici nu au fost evidențiate în literatura de specialitate. De asemenea, în ceea ce privește Cazul 4, ar putea fi posibil ca ameliorarea simptomelor de tip ADHD să fie rezultatul scăderii anxietății. S-ar putea, de asemenea, să se precizeze noțiunea de „doză mică”: având în vedere greutatea copiilor, raportul doză/greutate nu este nesemnificativ și poate fi comparat cu dozele standard de 20 mg/zi la adulți pentru Cazul 1 și Cazul 3. Cu toate acestea, este important de remarcat faptul că, în mai multe studii, intervalul de doze a fost mai mare decât doza standard de 20 mg la adulți și la copii . De asemenea, este interesant de citat lucrări referitoare la venlafaxină, un inhibitor al recaptării noradrenalinei-serotoninei care, la o doză mică (18,75 mg/zi), este mai degrabă un SSRI, demonstrând beneficii la adolescenți și adulți cu TSA.
În ceea ce privește posibilele mecanisme de acțiune, ar putea fi discutate mai multe perspective. Acestea ar putea fi dependente de unele dintre întrebările pe care rapoartele noastre de caz le-au lăsat fără răspuns. În primul rând, s-ar putea întreba dacă există un debut de acțiune care este mai scurt decât acțiunea antidepresivă care este considerată a fi legată de inhibarea recaptării serotoninei. În caz afirmativ, s-ar putea întreba, de asemenea, dacă acesta este un argument suficient pentru a lua în considerare un alt mecanism de acțiune. Această întrebare ar putea fi abordată în legătură cu următorul punct. În al doilea rând, s-ar putea pune întrebarea dacă fluoxetina are sau nu un rol specific (am obține aceleași rezultate cu alte SSRI?). După cum s-a menționat în introducere, fluoxetina este SSRI cel mai examinat în problemele comportamentale legate de TSA la copii, adolescenți și adulți. Un studiu mare, deschis, cu citalopram la copiii cu TSA nu a raportat niciun beneficiu . Un studiu cu fluvoxamină la adulții cu TSA a arătat rezultate pozitive . În cazul în care fluoxetina are un rol specific, ar putea fi interesant de reținut că fluoxetina, spre deosebire de alte SSRI, crește nivelurile extracelulare de noradrenalină și dopamină în cortexul prefrontal al șoarecilor, probabil prin blocarea receptorilor 5-HT2C și că fluoxetina pare a fi singurul SSRI cu risc de abuz . În al treilea rând, ne putem întreba dacă o astfel de doză mică de SSRI este într-adevăr suficientă. Dacă răspunsul este afirmativ, ar fi posibil să se ia în considerare mecanisme alternative? De exemplu, SSRI-urile par să acționeze ca un stimulent steroidogenic cerebral selectiv la doze foarte mici care sunt inactive asupra recaptării 5-HT .
În concluzie, în aceste rapoarte de caz, am constatat că prescrierea fluoxetinei, în plus față de valproat și ciamemazină (Cazul 1) sau față de risperidonă (Cazurile 2, 3 și 4), ar putea fi eficientă asupra simptomelor comportamentale severe asociate cu TSA la copii. Este important să se informeze psihiatrii pentru copii cu privire la această posibilitate terapeutică, chiar dacă ar fi dificil de prezis rata de răspuns pe baza acestor cazuri și a literaturii de specialitate. Rolul comedicației rămâne fără răspuns, deoarece niciunul dintre cazurile noastre nu a fost în monoterapie cu fluoxetină.
Conflicte de interese
Autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
.