Lecții din controversa Avandia
Reducerea A1C poate să nu fie suficientă.
Studiile DCCT și UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) au arătat că tratamentul intensiv pentru scăderea A1C a redus riscul de nefropatie, retinopatie și neuropatie la pacienții cu diabet de tip 1 (3) și de tip 2 (11,12). De asemenea, au fost raportate beneficii clinice pentru acarboză (13,14). Pe baza DCCT, FDA a acceptat A1C ca marker surogat pentru aprobarea de noi medicamente pentru tratarea diabetului. Standardele de aprobare au fost discutate la o reuniune a comitetului consultativ al FDA în martie 1998. Deși FDA nu a emis niciodată un ghid adresat industriei pentru dezvoltarea de medicamente pentru tratarea diabetului, principalele puncte ale proiectului de ghid discutat de comitetul consultativ au fost în mare parte încorporate în standardele utilizate de Agenția Europeană pentru Evaluarea Medicamentelor (EMEA), care au fost postate pe site-ul web al EMEA începând cu 2002.
În contrast cu agenții mai vechi, nu s-a demonstrat că utilizarea TZD-urilor scade riscul de complicații ale diabetului. S-a presupus că beneficiul clinic urma ca o consecință a reducerii A1C. În absența dovezilor directe de beneficiu, raportul care pretinde un risc crescut de ischemie miocardică cu rosiglitazona a fost deosebit de neliniștitor.
Este necesar să se ia în considerare studiile de rezultat.
Anomalia conform căreia muraglitazarul și rosiglitazona au scăzut nivelul de glucoză, dar au părut să crească riscul de ischemie cardiacă, i-a determinat pe Psaty și Furburg (6) să ceară ca studiile clinice randomizate mari, pe termen lung, să fie finalizate cât mai curând posibil după aprobarea unui nou agent antidiabet pentru a identifica beneficiile pentru sănătate și riscul noului tratament. Acești autori au avertizat anterior împotriva acceptării necritice a punctelor finale surogat (15) și au subliniat recent că Asociația Americană de Diabet recunoaște că scăderea A1C pentru a preveni bolile macrovasculare se bazează mai degrabă pe studii epidemiologice decât pe studii clinice controlate (16).
Deși recunosc oportunitatea studiilor de rezultat pe termen lung, am puține îndoieli că hiperglicemia în sine este dăunătoare. Cerând ca un studiu de rezultat să fie finalizat înainte de aprobare ar întârzia aprobarea noilor medicamente. După părerea mea, aprobarea medicamentelor pentru tratarea diabetului de tip 2 ar trebui să se bazeze în continuare pe modificarea A1C, dar un studiu de siguranță dedicat ar trebui finalizat înainte de aprobare. Datele suplimentare privind siguranța ar trebui să se acumuleze în urma prelungirii studiilor pivotale timp de 2 ani după data aprobării.
S-ar putea fi oportun ca FDA să solicite un angajament de a începe un studiu privind rezultatele ca o condiție de aprobare. Dar această cerință ar trebui să fie determinată de preocupările de siguranță legate de medicamentul în cauză. Este nerezonabil să se aștepte ca un singur producător de medicamente să poarte povara de a răspunde la întrebări fundamentale, cum ar fi natura relației dintre diabet și bolile de inimă. Studiul ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), finanțat de National Institutes of Health, încearcă să abordeze astfel de aspecte.
Realizarea cu succes a unui studiu privind rezultatele presupune cunoașterea rezultatelor care trebuie măsurate, a populației de interes, a frecvenței cu care aceste rezultate apar în populația care urmează să fie testată și a comparatorilor corespunzători. Există două abordări de bază pentru acest tip de studiu. Producătorii de pioglitazonă și rosiglitazonă au utilizat fiecare abordări diferite pentru măsurarea rezultatelor pe termen lung. Niciuna dintre ele nu a avut succes (17,18).
O primă abordare este un studiu controlat cu placebo în care noul agent este adăugat la terapia de fond. Problema cu acest design este că orice beneficiu observat cu noul medicament poate fi atribuit unui control mai bun al hiperglicemiei în sine, mai degrabă decât unei acțiuni specifice a noului medicament. Astfel, studiul PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) a confirmat în mare măsură constatarea din PDS din Regatul Unit, conform căreia scăderea tensiunii arteriale și a nivelului de glucoză a redus riscul de complicații ale diabetului (19). O abordare alternativă constă în compararea a două scheme de tratament despre care se crede că au o eficacitate echivalentă pentru controlul hiperglicemiei. O problemă în acest caz este că nu există un standard de aur pentru comparație. În cadrul studiului RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), rosiglitazona plus metformin a fost comparată cu o sulfoniluree plus metformină. Dar nu există niciun set de dovezi că sulfonilureele plus metformină reduc punctele finale cardiovasculare. În plus, este de așteptat ca o bună îngrijire a pacienților să reducă puterea statistică, deoarece evenimentul advers de interes este mai puțin probabil să apară decât se credea anterior.
În calitate de ofițer medical la FDA care a analizat inițial cererea Avandia, am recomandat ca un studiu de siguranță postcomercializare să fie o condiție de aprobare. Această recomandare s-a bazat pe un dezechilibru al evenimentelor ischemice cardiace, al creșterii în greutate și al modificărilor lipidice în studiile controlate cu o durată de 6-12 luni (20). Faptul că nu s-a efectuat un studiu de siguranță a fost remarcat de către congresmanul Waxman ca fiind un eșec al conducerii FDA (21). Pe de altă parte, studiul postcomercializare care a fost efectuat, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), a furnizat date utile privind siguranța, chiar dacă obiectivul său principal a fost acela de a evalua durabilitatea eficacității. Troglitazona fusese retrasă de pe piață din cauza unui risc inacceptabil de ridicat de insuficiență hepatică (22). Dar ADOPT a arătat că utilizarea cronică a rosiglitazonei a fost sigură pentru ficat. De un interes deosebit este constatarea din ADOPT că rosiglitazona crește riscul de fractură la femeile aflate la postmenopauză (23). Același lucru a fost constatat pentru pioglitazonă în PROactive, un studiu pe termen lung conceput pentru a examina efectele cardiace (24). Riscul crescut de fractură a fost neașteptat și ilustrează faptul că un studiu de siguranță postcomercializare ar trebui să arunce o plasă largă.
Studiile de terapie combinată ar trebui reevaluate.
Troglitazona a fost inițial aprobată pentru a fi utilizată în combinație cu insulina. Au urmat indicațiile pentru monoterapie și utilizarea cu sulfoniluree. Troglitazona nu a fost niciodată etichetată pentru a fi adăugată la metformină în monoterapie. În schimb, aprobarea inițială pentru rosiglitazonă a fost pentru adăugarea la metformină în monoterapie. Astfel, calea aleasă pentru dezvoltarea rosiglitazonei pare să fi fost determinată în mare măsură de dorința de a umple un gol pe piață (TZD plus metformină), mai degrabă decât de diferențele de farmacologie dintre troglitazonă și rosiglitazonă.
Că sponsorii caută să dezvolte noi medicamente pentru a umple o nișă de marketing poate fi atribuit parțial FDA. Conform standardelor utilizate în prezent, sunt necesare studii clinice pentru fiecare dintre situațiile în care medicamentele vor fi utilizate: monoterapie și combinații cu metformină, sulfoniluree, insulină etc. Această abordare trebuie să fie reconsiderată. Nu există exemple de medicamente aprobate care au fost eficiente ca monoterapie sau în combinație cu metformină, dar care nu au fost eficiente în combinație cu alți agenți. Astfel, solicitarea de studii de eficacitate pentru fiecare situație pare a fi inutilă. În schimb, problemele de siguranță au apărut în unele situații, dar nu și în altele. De exemplu, insuficiența cardiacă congestivă a apărut ca o problemă în studiul privind rosiglitazona cu insulină, dar nu și în studiile privind monoterapia cu rosiglitazonă. De asemenea, trebuie remarcat faptul că este problematică evaluarea eficacității unui nou medicament la pacienții tratați cu insulină, din cauza necesității de a ajusta doza de insulină în funcție de modificările glicemiei. Din aceste motive, studiile de asociere cu insulină trebuie structurate pentru a evalua siguranța.
.