Gaffigan și-a început cariera ca actriță de teatru regional și, după ce s-a mutat la New York, a jucat în trupe de comedie sketch și în mici companii de teatru în care dramaturgi dezvoltau piese originale. Gaffigan a fondat compania de teatru non-profit Shakespeare on the Playground, dedicată învățării alfabetizării și producției pentru tinerii din mediul urban prin interpretarea unor piese shakespeariene integrale. A început să scrie și să producă comedie împreună cu prietenul și viitorul ei soț, Jim Gaffigan. De atunci, Gaffigan a ajutat la scrierea și producerea tuturor celor 5 emisiuni speciale de comedie ale lui Jim, fiind, de asemenea, regizorul celei de-a cincea emisiuni speciale a acestuia.
Gaffigan a co-scris un serial de animație numit Pale Force, cu Jim Gaffigan și Conan O’Brien, pentru care a primit o nominalizare la Emmy. Ea a lucrat la el împreună cu frații ei Paul Noth, un caricaturist de la New Yorker, și Patrick Noth, un scriitor și compozitor de comedie.
În 2013, Gaffigan a început să dezvolte împreună cu soțul ei un pilot intitulat The Jim Gaffigan Show. După ce a lucrat cu NBC și CBS, serialul a ajuns la TV Land, unde Gaffigan a co-scris și a produs împreună cu Jim toate cele 22 de episoade. A regizat episodul final al sezonului 2. În august 2016, Jim și Jeannie au decis să nu continue cu sezonul 3 al emisiunii pentru a putea petrece mai mult timp cu familia lor.
În iulie 2015, soții Gaffigan au apărut în cadrul emisiunii Ask Me Another de la NPR, unde Gaffigan a jucat o versiune a jocului Newlywed Game; a nimerit toate răspunsurile corecte.
Din 8 aprilie 2016, Gaffigan a apărut într-o campanie de marketing pentru Chrysler Pacifica 2017, în care apar Jim Gaffigan și copiii cuplului.
În martie 2016, a primit un premiu Christopher pentru episodul din sezonul 1 al emisiunii The Jim Gaffigan Show, „My Friend the Priest”. De asemenea, a primit premiul Eloquentia Perfecta de la Universitatea Fordham pentru activitatea sa în televiziune și media.
În mai 2016, soții Gaffigan au ținut discursul de început de an la Universitatea Catolică din America. The Gaffigans au ținut, de asemenea, discursul de început la Universitatea Marquette, alma mater a lui Gaffigan, la 20 mai 2018. Amândoi au primit o diplomă onorifică de Doctor Honoris Causa în cadrul ceremoniei de absolvire.
În iunie 2018, Gaffiganii au lansat un scurt videoclip scris și regizat de Gaffigan, cu Jim, Marre, Jack, Katie, Michael și Patrick Gaffigan, intitulat A Short Film by @JeannieGaffigan.
.