8 Farmacologie
Gatifloxacina a intrat pe piața farmaceutică din Statele Unite în anul 2000 și este utilizată pentru a trata o gamă largă de infecții bacteriene Gram-pozitive și Gram-negative. Mecanismul de acțiune al gatifloxacinei implică inhibarea ADN-girasei bacteriene, care este esențială pentru replicarea ADN, și s-a propus că în acest proces sunt implicați intermediari de complexe metalice. ADN girasa este o enzimă bacteriană esențială care catalizează supraînfășurarea negativă dependentă de ATP a ADN-ului dublu catenar cu circuit închis. Girasa aparține unei clase de enzime cunoscute sub numele de topoizomeraze care sunt implicate în controlul tranzițiilor topologice ale ADN-ului. Mecanismul prin care girasa este capabilă să influențeze starea topologică a moleculelor de ADN prezintă un interes inerent din punct de vedere enzimologic. În plus, o mare atenție a fost acordată ADN-girasei ca țintă intracelulară a unui număr de agenți antibacterieni, ca paradigmă pentru alte ADN topoizomeraze . Se crede că gruparea metoxi mediază legarea complexului ADN-ADN girasă la complexul ADN-topoizomerază și, potențial, scade probabilitatea unei rezistențe de nivel înalt . Gatifloxacina este o fluorochinolonă antimicrobiană sintetică cu spectru larg de acțiune, activă atât împotriva organismelor Gram-negative, cât și a celor Gram-pozitive și este utilizată în tratamentul unei game largi de infecții .
Naber et al. au comparat CMI ale gatifloxacinei cu cele ale gemifloxacinei, moxifloxacinei, trovafloxacinei, ciprofloxacinei și ofloxacinei folosind o metodă de diluție în agar pentru 400 de uropatogeni cultivați din urina pacienților urologi cu infecții complicate și/sau dobândite în spital ale tractului urinar. Colecția de tulpini a fost alcătuită din Enterobacteriaceae (34,5%), enterococi (31,5%), stafilococi (21,2%) și bacterii nefermentante (12,8%). Activitatea antibacteriană a celor trei fluorochinolone mai noi (gatifloxacina, gemifloxacina și moxifloxacina) a fost similară, dar a prezentat unele diferențe specifice fiecărui medicament. Gemifloxacina a fost cea mai activă împotriva E. coli, dar mai puțin activă împotriva P. mirabilis. În această serie, toate izolatele de E. coli au fost inhibate la o CMI de 0,25 mg/L de gatifloxacină și moxifloxacină și de 0,125 mg/L de gemifloxacină. Distribuția CMI a tuturor fluorochinolonelor a prezentat o distribuție bimodală pentru stafilococi, enterococi și P. aeruginosa. Cele două moduri pentru P. aeruginosa au fost de 1 și 64 mg/L pentru gemifloxacină și moxifloxacină și de 0,5 și 64 mg/L pentru gatifloxacină. Pentru stafilococi, cele două moduri au fost de 0,125 și 2 mg/L pentru gatifloxacină, de 0,03 și 4 mg/L pentru gemifloxacină și de 0,03 și 2 mg/L pentru moxifloxacină. În plus, cele două moduri pentru enterococi au fost de 0,25 și 16 mg/L pentru gatifloxacină, 0,06 și 2 mg/L pentru gemifloxacină și 0,25 și 8 mg/L pentru moxifloxacină. În comparație cu trovafloxacina, valorile CMI au fost similare, dar noile fluorochinolone au fost mai active decât ciprofloxacina și ofloxacina împotriva bacteriilor Gram-pozitive. Dintre fluorochinolonele mai noi, gatifloxacina a avut cea mai mare rată de excreție renală și ar putea fi considerată un agent fluorochinolonic alternativ promițător pentru tratamentul infecțiilor tractului urinar .
Yamada et al. au aflat că gatifloxacina poate provoca atât hipoglicemie, cât și hiperglicemie atât la pacienții diabetici, cât și la cei non-diabetici. S-a raportat recent că gatifloxacina stimulează secreția de insulină prin inhibarea canalelor K + (KATP) sensibile la ATP în celulele β pancreatice. Hipoglicemia indusă de gatifloxacină este asociată cu utilizarea concomitentă de sulfoniluree și apare, de obicei, imediat după administrarea medicamentului. S-a constatat că gatifloxacina stimulează acut secreția de insulină din insulele pancreatice de șoarece și că glibenclamida are efecte aditive asupra secreției de insulină induse de gatifloxacină. Cu toate acestea, hiperglicemia indusă de gatifloxacină are adesea nevoie de câteva zile pentru a se dezvolta. S-a demonstrat, de asemenea, că tratamentul cronic cu gatifloxacină scade conținutul de insulină din insule prin inhibarea biosintezei insulinei și poate fi asociat cu hiperglicemia indusă de gatifloxacină. Mai mult, întreruperea tratamentului cu gatifloxacină duce la îmbunătățirea răspunsului secretor de insulină. Aceste date clarifică mecanismele diferite ale hiperglicemiei și hipoglicemiei induse de gatifloxacină și sugerează că nivelul glicemiei trebuie monitorizat cu atenție în timpul administrării gatifloxacinei, în special la pacienții vârstnici cu insuficiență renală, diabet zaharat nerecunoscut sau alte tulburări metabolice. Deoarece riscul de apariție a disglicemiei potențial amenințătoare de viață este crescut în timpul tratamentului cu gatifloxacină, aceste constatări au implicații importante pentru practica clinică .
Ge et al. au demonstrat că, deoarece gatifloxacina modulează transcripția și reduce expresia și funcția genei GLUT1 în celulele HepG2, gatifloxacina poate induce disglicemie amenințătoare de viață. Proteina transportorului facilitat de glucoză de tip 1 (GLUT1) este exprimată omniprezent în multe țesuturi. Funcția perturbată a proteinei GLUT1 slăbește controlul glicemic sistemic și poate provoca disglicemie. În acest studiu, s-a constatat că, în urma tratamentului cu gatifloxacină la concentrații de 3,4 μg/mL (8,4 μM) și 17 μg/mL (42 μM), activitatea promotorului GLUT1 a fost stimulată de 2,8 și, respectiv, de 3,8 ori. Expresia ARNm GLUT1 a fost diminuată cu 41% și 31%, iar absorbția de glucoză a fost diminuată cu 41% și, respectiv, 52%. Aceste constatări implică faptul că tulburarea expresiei genei GLUT1 și a funcției proteice a GLUT1 poate sta la baza efectului disglicemiant al gatifloxacinei .
Drozak și colab. au descris acțiunea gatifloxacinei în hepatocitele izolate de iepure și în tubulii rinichi-cortex de iepure prin măsurarea activității gluconeogenezei, un proces care menține homeostazia glucozei la nivelul întregului organism. Datele au arătat că, în tubulii rinichi-cortex, aplicarea de gatifloxacină la o concentrație de până la 100 μM a fost urmată de o acumulare marcantă a medicamentului în mediul intracelular și de o scădere a ratei de formare a glucozei din piruvat cu 20-50%. Gatifloxacina nu a afectat rata de gluconeogeneză nici din alanină + glicerol + octanoat, nici din aspartat + glicerol + octanoat. La concentrații cuprinse între 25 și 200 μM, medicamentul a scăzut consumul mitocondrial de oxigen cu 20-45% cu piruvat + malat și ADP. Ca și în cazul α-ciano-4-hidroxicinnamatului (un inhibitor bine stabilit al transportorului mitocondrial de piruvat), gatifloxacina a diminuat absorbția de piruvat atât de către mitocondriile renale, cât și de cele hepatice. Acțiunea inhibitoare a gatifloxacinei a fost mai puțin pronunțată în hepatocite, în timp ce reducerea formării de glucoză dependentă de piruvat și a respirației mitocondriale nu a fost mai mare de 25%. Antibioticul nu a influențat consumul mitocondrial de oxigen cu glutamat + malat nici în mitocondriile rinichi-cortex, nici în cele hepatice. O dependență diferențiată de substrat a acțiunii gatifloxacinei asupra gluconeogenezei și respirației mitocondriale, combinată cu o scădere a absorbției piruvatului de către mitocondrii, sugerează că acțiunea inhibitoare a acestui medicament asupra gluconeogenezei ar putea rezulta din afectarea transportului piruvatului în mitocondrii.
Bharal și colab. au evaluat efectele neurologice și neurocomportamentale ale gatifloxacinei după administrarea orală a acesteia în două doze (25 și 50 mg/kg timp de 7 și 14 zile) la șoareci. Parametrii neurocomportamentali utilizați pentru studiul pe termen scurt de 7 zile au fost criza indusă de pentilenetetrazol, testul de înot forțat, elevated plus-maze, comportamentul de alternanță spontană și testele rotarod. Cu toate acestea, în cadrul studiului pe termen lung de 14 zile au fost efectuate doar testele de convulsii induse de pentilentetrazol și testele rotarod. Rezultatele au arătat un efect proconvulsivant al gatifloxacinei (50 mg/kg) în testul convulsiilor induse de pentilentetrazol după ambele studii de administrare pe termen scurt și pe termen lung, iar în ambele doze a prezentat un efect anxiogen. Cu toate acestea, în ambele doze, gatifloxacina nu a prezentat niciun efect asupra memoriei și dispoziției, iar medicamentul nu a prezentat niciun efect în testele de comportament de alternanță și de înot forțat. În studiul pe termen lung, gatifloxacina în doză de 50 mg/kg, p.o., a produs un efect de afectare a aderenței numai după 14 zile de administrare. Aceste rezultate arată că gatifloxacina posedă efecte proconvulsivante și anxiogene, dar nu are efect asupra dispoziției și memoriei. Administrarea pe termen lung a gatifloxacinei timp de 14 zile a redus forța de prindere și afectarea mișcărilor la șoareci .
Riahi et al. au încercat să înțeleagă mai bine interacțiunea fizico-chimică dintre un nou medicament anticancerigen, gatifloxacina, și ADN. Având în vedere proprietățile fizico-chimice ale medicamentului, precum și mecanismul prin care acesta interacționează cu ADN-ul, ar trebui să se poată realiza în cele din urmă o proiectare rațională a unor noi medicamente anticancerigene sau antivirale. Modelarea moleculară a complexului format între gatifloxacină și ADN a prezentat capacitatea deplină a medicamentului de a participa la formarea unui situs de intercalare stabil. Geometriile moleculare ale gatifloxacinei și ale bazelor ADN (adenină, guanină, citosină și timină) au fost optimizate cu ajutorul metodei B3LYP/6-31G. Proprietățile situsului intercalator izolat și interacțiunile de stivuire ale acestuia cu perechile de baze adenină/timină (AT) și guanină/citozină (GC) au fost studiate cu ajutorul metodei DFTB (o versiune aproximativă a metodei DFT care a fost extinsă pentru a acoperi energia de dispersie London). S-a constatat că energiile de stabilizare B3LYP/6-31G au fost de – 26,99 kcal/mol pentru intercalatorul AT-gatifloxacină și de – 37,62 kcal/mol pentru intercalatorul GC-gatifloxacină. S-a concluzionat că energia de dispersie și interacțiunea electrostatică au contribuit la stabilitatea complexelor intercalator/pereche de baze ADN .
.