FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
Ingredientele active dinExforge HCT vizează 3 mecanisme distincte implicate în reglarea tensiunii arteriale.Mai precis, amlodipina blochează efectele contractile ale calciului asupra celulelor musculare netede cardiace și vasculare; valsartanul blochează efectele de vasoconstricție și de reținere a sodiului ale angiotensinei II asupra celulelor cardiace, musculare netede vasculare, suprarenale și renale; iar hidroclorotiazida promovează directexcreția de sodiu și clor în rinichi, ceea ce duce la reduceri ale volumului intravascular. Urmează o descriere mai detaliată a mecanismului de acțiune al fiecarui component în parte.
Amlodipină
Amlodipina este un blocant al canalelor de calciu dihidropiridinic care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu în mușchiul neted vascular și în mușchiul cardiac. Datele experimentale sugerează căamlodipina se leagă atât la situsurile de legare dihidropiridină cât și la situsurile de legare nondihidropiridină. procesele contractile ale mușchiului cardiac și ale mușchiului neted vascular sunt dependente de mișcarea ionilor de calciu extracelular în aceste celuleprin intermediul unor canale ionice specifice. Amlodipina inhibă în mod selectiv influxul de ioni de calciu prin membranele celulare, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectele inotropice negative pot fi detectate invitro, dar astfel de efecte nu au fost observate la animale intacte la doze terapeutice. Concentrația serică de calciu nu este afectată de amlodipină. În intervalul de pH fiziologic, amlodipina este un compus ionizat (pKa=8,6), iar interacțiunea sa cinetică cu receptorul canalului de calciu este caracterizată de o rată agraduală de asociere și disociere cu situsul de legare a receptorului,rezultând o apariție treptată a efectului.
Amlodipina este un vasodilatator perifericalarterial care acționează direct asupra musculaturii netede vasculare pentru a determina oreducere a rezistenței vasculare periferice și o reducere a tensiunii arteriale.
Valsartan
Angiotensina II se formează dinangiotensina I într-o reacție catalizată de enzima de conversie a angiotensinei (ACE,kinaza II). Angiotensina II este principalul agent presor al sistemuluirenină-angiotensină, cu efecte care includ vasoconstricția,stimularea sintezei și eliberării de aldosteron, stimularea cardiacă și reabsorbția renală de sodiu. Valsartanul blochează efectele vasoconstrictoare și de secreție de aldosteron ale angiotensinei II prin blocarea selectivă a legării angiotensinei II de receptorul AT1 în multe țesuturi, cum ar fi mușchiul neted vascular și glanda suprarenală. Prin urmare, acțiunea sa este independentă de căile de sinteză a angiotensinei II.
Există, de asemenea, un receptor AT2 în multe țesuturi, dar nu se știe că AT2 este asociat cu homeostazia cardiovasculară. Valsartanul are o afinitate mult mai mare (de aproximativ20000 de ori) pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2. Nivelurile plasmatice crescute de angiotensină în urma blocării receptorului AT1 cu valsartan pot stimula receptorul AT2 deblocat. Metabolitul primar al valsartanului este în esență inactiv, având o afinitate pentru receptorul AT1 de aproximativ 200 de ori mai mică decât cea a valsartanului propriu-zis.
Blocarea sistemului de retină-angiotensină cu inhibitori ECA, care inhibă biosinteza de angiotensină II din angiotensină I, este utilizată pe scară largă în tratamentul hipertensiunii. Inhibitorii ACE inhibă, de asemenea, degradarea bradikininei, o acțiune catalizată tot de ACE. Deoarece valsartanul nu inhibă ACE(kininaza II), nu afectează răspunsul la bradikinină. Nu se știe încă dacă aceastădiferență are relevanță clinică. Valsartanul nu se leagă sau blochează alți receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea cardiovasculară.
Blocarea receptorului de angiotensină II inhibă retroacțiunea de reglare negativă a angiotensinei II asupra secreției de renină, dar creșterea rezultată a activității reninei plasmatice și a nivelurilor circulante de angiotensină II care rezultă nu depășește efectul valsartanului asupra tensiunii arteriale.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic ahiazidic. Tiazidele afectează mecanismele tubulare renale de reabsorbție a electroliților, crescând direct excreția de sodiu și clorură în cantități inaproximativ echivalente. Indirect, acțiunea diuretică ahidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, cu creșteri consecutive ale activității plasmareninei, creșteri ale secreției de aldosteron, creșteri ale pierderilor urinare de potasiu și scăderi ale potasiului seric. Legătura renină-aldosteron estemediată de angiotensina II, astfel încât coadministrarea unui antagonist al receptorilor angiotensinei II tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice.
Mecanismul efectului antihipertensiv al tiazidelor este necunoscut.
Farmacodinamică
Exforge HCT s-a dovedit a fi eficient în scăderea tensiunii arteriale. Cele 3 componente ale Exforge HCT (amlodipină, valsartan, hidroclorotiazidă) scad tensiunea arterială prin mecanisme complementare, fiecare acționând la un loc separat și blocânddiferite căi efectoare. Farmacodinamica fiecărui component individualeste descrisă mai jos.
Exforge HCT nu a fost studiat în alte indicații decât hipertensiunea arterială.
Amlodipină
În urma administrării dozelor terapeutice la pacienții cu hipertensiune arterială, amlodipina produce vasodilatație care are ca rezultat o reducere a tensiunii arteriale în decubit dorsal și în picioare. aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoțite de o modificare semnificativă a frecvenței cardiace sau a nivelurilor plasmatice de catecolamine în cazul administrării cronice. Deși administrarea intravenoasă acută de amlodipină scade presiunea arterială și crește frecvența cardiacă în studiile hemodinamice la pacienții cu angină pectorală stabilă cronică, administrarea orală cronică de amlodipină în studiile clinice nu a condus la modificări semnificative din punct de vedere clinic ale frecvenței cardiace sau ale presiunii arteriale la pacienții normotensivi cu angină pectorală.
Cu administrarea cronică, o dată pe zi, eficacitatea antihipertensivă se menține timp de cel puțin 24 de ore. Concentrațiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienții tineri cât și la cei vârstnici. Magnitudinea reducerii tensiunii arteriale cu amlodipină este, de asemenea, corelată cu înălțimea creșterii pretratament; astfel, persoanele cuhipertensiune arterială moderată (presiune diastolică 105-114 mmHg) au avut un răspuns cu aproximativ 50% mai mare decât pacienții cu hipertensiune ușoară (presiune diastolică 90-104 mmHg). subiecții normotensivi nu au prezentat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale tensiunii arteriale (+1/-2 mmHg).
La pacienții hipertensivi cufuncție renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au determinat o scădere a rezistenței vasculare renale și o creștere a debitului de filtrare glomerulară și a fluxului efectiv de plasmă renală, fără modificarea fracției de filtrare sau a proteinuriei.
Ca și în cazul altor blocante ale canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcției cardiace în repaus și în timpul exercițiilor fizice (sau de stimulare) la pacienții cu funcție ventriculară normală tratați cuamlodipină au demonstrat, în general, o creștere mică a indicelui cardiac fără o influență semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului diastolic final al ventriculului stâng. În studiile hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ atunci când a fost administrată în doza terapeutică la animale intacte și la om, chiar și atunci când a fost coadministrată cu beta-blocante toman. Cu toate acestea, constatări similare au fost observate la persoane normale sau la pacienți bine compensați cu insuficiență cardiacă cu agenți care posedă efecte inotropice negative semnificative.
Amlodipina nu modifică funcția nodală minoatrială sau conducerea atrioventriculară la animale intacte sau la om. La pacienții cu angină cronică stabilă, administrarea intravenoasă de 10 mg nu a modificat semnificativ conducerea A-H și HV și timpul de recuperare a nodului sinusal după stimulare. Rezultate similare au fost obținute la pacienții care au primitamlodipină și beta-blocante concomitent. În studiile clinice în careamlodipina a fost administrată în asociere cu beta-blocante la pacienți cuhiar hipertensiune arterială sau angină pectorală, nu au fost observate efecte adverse ale parametrilor electrocardiografici (ECG). În studiile clinice cu pacienți cu angină pectorală singuri,tratamentul cu amlodipină nu a modificat intervalele ECG și nici nu a produs grade mai mari de blocaje AV.
Amlodipina are alte indicații decât hipertensiunea arterială, care sunt descrise în informațiile complete pentru prescriere.
Valsartan
Valsartan inhibă efectul de presiune al perfuziilor de angiotensină II. O doză orală de 80 mg inhibă efectul de presiune cu aproximativ 80% la vârf, cu o inhibiție de aproximativ 30% care persistă timp de 24 de ore. Nu sunt disponibile informații cu privire la efectul unor doze mai mari.
Înlăturarea feed-back-ului negativ al angiotensinei II determină o creștere de 2 până la 3 ori a reninei plasmatice și o creștere consecutivă a concentrației plasmatice de angiotensină II la pacienții hipertensivi. S-au observat scăderi minime ale aldosteronului plasmatic după administrarea valsartanului; s-a observat un efect foarte mic asupra potasiului seric.
Administrarea valsartanului la pacienții cu hipertensiune arterială esențială are ca rezultat o reducere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice în șezut, în decubit dorsal și în picioare, de obicei cu modificări ortostatice mici sau fără modificări ortostatice.
Valsartan are și alte indicații decât hipertensiunea arterială, care sunt descrise în informațiile complete de prescriere a acestuia.
Hidroclorotiazidă
După administrarea orală ahidroclorotiazidei, diureza începe în decurs de 2 ore, atinge vârful în aproximativ 4 ore și durează aproximativ 6 până la 12 ore.
Farmacocinetică
Exforge HCT
După administrarea oralăde Exforge HCT la adulți sănătoși normali, concentrațiile plasmatice maxime aleamlodipinei, valsartanului și HCTZ sunt atinse în aproximativ 6 ore, 3 ore și, respectiv, 2 ore. Rata și gradul de absorbție a amlodipinei, valsartanului și HCTZ din Exforge HCT sunt aceleași ca atunci când sunt administrate sub formă de doze individuale.
Biodisponibilitateaamlodipinei, valsartanului și HCTZ nu au fost modificate atunci când Exforge HCT a fost administrat cu alimente. Exforge HCT poate fi administrat cu sau fără alimente.
Amlodipină
Concentrațiile plasmatice maxime aleamlodipinei sunt atinse la 6 până la 12 ore după administrarea amlodipinei singure.biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64% și 90%. Volumulaparent de distribuție al amlodipinei este de 21 L/kg. Aproximativ 93% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice la pacienții hipertensivi.
Amlodipina este transformată pe scară largă (aproximativ 90%) în metaboliți inactivi prin metabolismul hepatic, cu 10%din compusul mamă și 60% din metaboliți excretați în urină.
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătățire de eliminare terminală de aproximativ 30 până la 50 de ore. Nivelurile plasmatice la starea de echilibru ale amlodipinei sunt atinse după 7 până la 8 zile de administrare zilnică consecutivă.
Valsartan
După administrarea orală a valsartanului singur, concentrațiile plasmatice maxime ale valsartanului sunt atinse în 2 până la4 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 25% (intervalul 10% până la 35%).
Volumul de distribuție la starea de echilibru al valsartanului după administrarea intravenoasă este de 17 L, ceea ce indică faptul că valsartanul nu se distribuie în țesuturi în mod extensiv. Valsartanul este puternic legat de proteinele serice (95%), în principal de albumina serică.
Valsartanul prezintă o cinetică de descreștere biexponențială în urma administrării intravenoase, cu un timp de înjumătățire mediu de eliminare de aproximativ 6 ore. Recuperarea se face în principal sub formă de medicament neschimbat, doar aproximativ 20% din doză fiind recuperată sub formă de metaboliți. Principalul metabolit, care reprezintă aproximativ 9% din doză, este valeril 4-hidroxi valsartanul. Studiile de metabolizare in vitro care au implicat enzimele CYP450 recombinante au indicat că izoenzima CYP2C9 este responsabilă pentru formarea valeril-4-hidroxi valsartanului. valsartan nu inhibă izoenzimele CYP450 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Interacțiunea medicamentoasă mediată de CYP450 între valsartan și medicamentelecoadministrate este puțin probabilă din cauza gradului scăzut de metabolizare.
Valsartanul, atunci când este administrat sub formă de soluție orală, este recuperat în principal în fecale (aproximativ 83% din doză) și urină(aproximativ 13% din doză). În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic alvalsartanului este de aproximativ 2 L/h, iar clearance-ul său renal este de 0,62 L/h (aproximativ 30% din clearance-ul total).
Hidroclorotiazidă
Biodisponibilitatea absolută estimată a hidroclorotiazidei după administrarea orală este de aproximativ 70%.Concentrațiile plasmatice maxime ale hidroclorotiazidei (Cmax) sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore după administrarea orală. Nu există un efect clinic semnificativ al alimentației asupra biodisponibilității hidroclorotiazidei.
Hidroclorotiazida se leagă de albumină (40% până la 70%) și se distribuie în eritrocite. În urma administrării orale, concentrațiile plasmatice de hidroclorotiazidă scadbiexponențial, cu un timp de înjumătățire mediu de distribuție de aproximativ 2 ore și un timp de înjumătățire de aproximativ 10 ore.
Aproximativ 70% dintr-o doză de hidroclorotiazidă administrată pe cale orală este eliminată în urină sub formă de medicament neschimbat.
Populații speciale
Geriatrie: Pacienții vârstnici prezintă o clearance mai mare a amlodipinei cu o creștere rezultată a nivelurilor plasmatice maxime, a timpului de înjumătățire prin eliminare și a ASC. Expunerea (măsurată prin ASC) la valsartaneste mai mare cu 70%, iar timpul de înjumătățire este mai mare cu 35% la vârstnici decât la cei tineri. Cantitatea limitată de date sugerează că clearance-ul sistemic alhidroclorotiazidei este redus atât la subiecții vârstnici sănătoși, cât și la cei hipertensivi, comparativ cu voluntarii tineri sănătoși.
Gender: Farmacocineticavalsartanului nu diferă semnificativ între bărbați și femei.
Rasă: Diferențele farmacocinetice datorate rasei nu au fost studiate.
Insuficiență renală: Farmacocineticaamlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală. Nu există o corelație aparentă între funcția renală (măsurată prin clearance-ul creatininei)și expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan la pacienții cu diferite grade de insuficiență renală. Valsartan nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență severă a funcției renale (clearance-ul creatininei < 10 ml/min). Valsartan nu este eliminat din plasmă prin hemodializă.
Într-un studiu efectuat la persoane cufuncție renală deficitară, timpul mediu de înjumătățire prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost dublat la persoanele cu insuficiență renală ușoară/moderată (30 < CrCl < 90 ml/min) și triplat la persoanele cu insuficiență renală severă (CrCl ≤ 30 ml/min),comparativ cu persoanele cu funcție renală normală (CrCl > 90 ml/min) .
Insuficiență hepatică: Pacienții cuinsuficiență hepatică prezintă o scădere a clearance-ului amlodipinei cu creșterea rezultată aAUC de aproximativ 40% până la 60%. În medie, pacienții cu boală hepatică cronică ușoară până la moderată au o expunere de două ori mai mare (măsurată prin valorile AUC) la valsartan decât voluntarii sănătoși (potriviți după vârstă, sex și greutate).
Interacțiuni medicamentoase
Amlodipină
Datele in vitro în plasma umană indică faptul că amlodipina nu are nici un efect asupra legăturii proteice a digoxinei, fenitoinei, warfarinei și indometacinei.
Cimetidina: Administrarea concomitentă aamlodipinei cu cimetidină nu a modificat farmacocinetica amlodipinei.
Suc de grapefruit: Coadministrarea a 240mL de suc de grapefruit cu o doză orală unică de amlodipină 10 mg la 20 de voluntari sănătoși nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticiiamlodipinei.
Maalox® (antiacid): Administrarea concomitentă a antiacidului Maalox cu o doză unică de amlodipină nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii amlodipinei.
Sildenafil: O singură doză de 100 mg desildenafil la subiecții cu hipertensiune esențială nu a avut nici un efect asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Atunci când amlodipina și sildenafilul au fost utilizate în asociere, fiecare agent și-a exercitat în mod independent propriul efect de scădere a tensiunii arteriale.
Atorvastatină: Administrarea în asociere a mai multor doze de 10 mg de amlodipină cu 80 mg de atorvastatină a dus la o modificare nesemnificativă a parametrilor farmacocinetici în stare de echilibru ai atorvastatinei.
Digoxină: Administrarea concomitentă deamlodipină cu digoxină nu a modificat nivelurile serice de digoxină sau limpezimea renală a digoxinei la voluntari normali.
Etanol (alcool): Dozele unice și multiple de 10 mg de amlodipină nu au avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii etanolului.
Warfarină: Administrarea concomitentă deamlodipină cu warfarină nu a modificat timpul de răspuns al protrombinei la warfarină.
Simvastatină: Coadministrarea unor doze multiple de 10 mg de amlodipină cu 80 mg de simvastatină a dus la o creștere cu 77%a expunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina singură. Limitați doza de simvastatină la pacienții care iau amlodipină la 20 mg pe zi.
Inhibitori ai CYP3A4: Coadministrarea unei doze zilnice de 180 mg de diltiazem cu 5 mg de amlodipină la pacienți hipertensivi vârstnici a determinat o creștere cu 60% a expunerii sistemice la amlodipină. Coadministrarea de eritromicină la voluntari sănătoși nu a modificat semnificativ expunerea sistemică la amlodipină. Cu toate acestea, inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pot crește concentrația plasmatică a amlodipinei într-o măsură mai mare.
Hidroclorotiazidă
Medicamente care modifică motilitatea gastrointestinală: Biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic poate fi mărită de agenții anticolinergici (de exemplu, atropină, biperiden), aparent datorită unei scăderi a motilității gastrointestinale și a vitezei de golire a stomacului.
Colestiramină: Într-un studiu dedicat interacțiunilor medicamentoase, administrarea de colestiramină cu 2 ore înainte de hidroclorotiazidăa dus la o reducere cu 70% a expunerii la hidroclorotiazidă. Mai mult,administrarea hidroclorotiazidei cu 2 ore înainte de colestiramină a dus la o reducere cu 35% a expunerii la hidroclorotiazidă.
Agenți antineoplazici (de exemplu,ciclofosfamidă, metotrexat): Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate reduce excreția renală a agenților citotoxici și potența efectele mielosupresoare ale acestora.
Alcool, barbiturice, ornarcotice: Poate apărea potențarea hipotensiunii ortostatice.
Relaxanți ai mușchilor scheletici: Posibilă creștere a sensibilității la relaxantele musculare, cum ar fi derivații de curare.
Glicozide digitale: Hipopotasemia sau hipomagneziemia indusă de tiazide poate predispune pacientul la toxicitate la digoxină.
Studii clinice
Exforge HCT a fost studiat în cadrul unui studiu controlat activ, dublu-orb, la pacienți hipertensivi. Un total de 2271pacienți cu hipertensiune arterială moderată până la severă (tensiunea arterială medie inițială sistolică/diastolică a fost de 170/107 mmHg) au primit tratamente deamlodipină/valsartan/HCTZ 10/320/25 mg, valsartan/HCTZ 320/25 mg,amlodipină/valsartan 10/320 mg sau HCTZ/amlodipină 25/10 mg. La inițierea studiului, pacienții repartizați în brațele cu 2 componente au primit doze mai mici din combinația lor de tratament, în timp ce pacienții repartizați în brațul Exforge HCTau primit 160/12,5 mg valsartan/hidroclorotiazidă. După 1 săptămână, pacienții Exforge HCT au fost titrați la 5/160/12,5 mgamlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă, în timp ce toți ceilalți pacienți au continuat să primească dozele lor inițiale. După 2 săptămâni, toți pacienții au fost titrați ladoza completă de tratament. Un total de 55% dintre pacienți erau bărbați, 14% aveau 65 de ani sau mai mult, 72% erau caucazieni și 17% erau de culoare.
La săptămâna 8, terapia cu triplă combinație a produs reduceri mai mari ale tensiunii arteriale decât fiecare dintre cele 3 tratamente cu dublă combinație (p < 0,0001 atât pentru reducerile tensiunii arteriale diastolice, cât și pentru cele sistolice). Reducerile presiunii arteriale sistolice/diastolice cu Exforge HCT au fost cu 7,6/5,0 mmHg mai mari decât cu valsartan/HCTZ,cu 6,2/3,3 mmHg mai mari decât cu amlodipină/valsartan și cu 8,2/5,3 mmHg mai mari decât cu amlodipină/HCTZ (vezi figura 1). Efectul complet de scădere a tensiunii arteriale a fost atins la 2 săptămâni de la administrarea dozei maxime de ExforgeHCT (vezi Figura 2 și Figura 3). Deoarece studiul pivotal a fost un studiu controlat cu control activ, efectele tratamentului prezentate în figurile 1, 2 și 3includ un efect placebo de mărime necunoscută.
Figura 1: Reducerea tensiunii arteriale medii la punctul final
Figura 2: Tensiunea arterială medie diastolică în poziție șezândă în funcție de tratament și de săptămână
Figura 3: Tensiunea arterială medie sistolică în poziție șezândă în funcție de tratament și săptămână
Un subgrup de 283 de pacienți a fost studiat cu monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale. Efectul de scădere a tensiunii arteriale în grupul de terapie triplă a fost menținut pe toată perioada de 24 de ore(vezi figura 4 și figura 5).
Figura 4: Presiunea arterială medie diastolică ambulatorie la punctul final în funcție de tratament și oră
Figura 5: Tensiunea arterială medie sistolică ambulatorie la momentul final în funcție de tratament și oră
Nu există studii ale comprimatului combinatExforge HCT care să demonstreze reduceri ale riscului cardiovascular la pacienții cu hipertensiune arterială, dar atât componentele amlodipină și hidroclorotiazidă, cât și mai multe BRA, care fac parte din aceeași clasă farmacologică ca și componentavalsartan, au demonstrat astfel de beneficii.