Abstract
Leziunea hepatică indusă de medicamente (DILI) este cea mai frecventă cauză de insuficiență hepatică acută în Statele Unite și reprezintă 10% din cazurile de hepatită acută. Noi raportăm singurul caz cunoscut de leziune hepatică acută indusă de difenhidramină în absența unor medicamente concomitente. Un bărbat de 28 de ani cu antecedente de translocație cromozomială 13/14 s-a prezentat cu febră, vărsături și icter. Nivelurile de aspartat-aminotransferază și alanin-aminotransferază au atins valori maxime de peste 20.000 UI/L și, respectiv, 5.000 UI/L. A dezvoltat coagulopatie, dar fără alterarea stării mentale. Pacientul a raportat că a luat până la 400 mg de difenhidramină pe timp de noapte, fără paracetamol concomitent, pentru insomnie. A negat că ia alte medicamente, suplimente, antibiotice și plante medicinale. Un bilanț amănunțit al leziunilor hepatice a exclus hepatita virală (inclusiv A, B, C și E), etiologii autoimune, toxice, ischemice și metabolice, inclusiv boala Wilson. O biopsie hepatică a fost în concordanță cu DILI, fără dovezi de depunere de fier sau cupru. Difenhidramina a fost determinată ca fiind vinovatul probabil. Acesta este primul caz raportat de leziuni hepatice induse de difenhidramină fără utilizarea concomitentă de paracetamol.
1. Introducere
Leziunea hepatică indusă de medicamente (DILI) este cea mai frecventă cauză de insuficiență hepatică acută în Statele Unite, reprezentând aproape 50% din cazuri și 10% din cazurile de hepatită acută . Alte etiologii ale leziunilor hepatice acute includ etiologii virale, autoimune, metabolice și ischemice. Atunci când leziunea hepatică acută evoluează spre insuficiență hepatică fulminantă, aceasta este asociată cu o mortalitate ridicată . Prin urmare, recunoașterea promptă a etiologiei subiacente și inițierea tratamentului sunt de o importanță capitală. Medicamente precum paracetamolul, antiepilepticele și antibioticele sunt cauze bine cunoscute de DILI; cu toate acestea, mii de medicamente, plante și toxine pot provoca leziuni hepatice idiosincratice. Raportăm primul caz de leziuni hepatice induse de difenhidramină fără utilizarea concomitentă de paracetamol.
2. Cazul
Un bărbat în vârstă de 28 de ani cu antecedente de translocație cromozomială 13/14 și fără afecțiuni hepatice anterioare s-a prezentat la spital cu plângere de febră, emeză fără sânge și urină închisă la culoare. Anamneza a relevat ingestia de difenhidramină 400 mg pe noapte, luată pentru insomnie, în ultimele 4 luni; medicamentul a fost inspectat în spital și s-a confirmat că nu conține paracetamol. A negat utilizarea de compuși pe bază de plante, suplimente, ceaiuri și orice alt medicament. Pacientul a susținut un consum rar de alcool și un consum rar de cocaină intranazală în trecutul îndepărtat. Anamneza familială a fost notabilă pentru o posibilă boală hepatică indusă de statine și angioedem ereditar.
Semnele vitale la prezentare au fost în limite normale. Examenul fizic a evidențiat conjunctivă icterică, un ficat de 15 cm palpabil la 3 cm sub marginea costală dreaptă, splină nepalpabilă, minte normală și examen neurologic fără asterixis. Studiile inițiale de laborator au evidențiat aspartat aminotransferaza (AST) 10.425 UI/L, alanin aminotransferaza (ALT) 2.471 UI/L, fosfataza alcalină (ALP) 65 UI/L, bilirubina totală 2,7 mg/dL (direct 1,4 mg/dL), INR 2,6 și un nivel al hemoglobinei de 12,7 g/dL; restul studiilor de laborator au fost normale, inclusiv creatinina, glicemia și lactatele. Au fost solicitate consultații de hepatologie și toxicologie și s-a inițiat administrarea intravenoasă empirică de N-acetilcisteină (NAC). În ziua a doua, transaminazele și coagulopatia sa s-au agravat, cu AST 20.176 UI/L, ALT 5.076 UI/L și INR 3,1 (figurile 1(a), 1(b) și 1(c)). Pacientul nu a prezentat semne de encefalopatie hepatică, dar a fost transferat la unitatea de terapie intensivă pentru o monitorizare mai atentă. În a treia zi de tratament cu NAC, transaminazele au început să se amelioreze. A fost efectuată o evaluare completă a cauzelor leziunilor hepatice acute, inclusiv hepatita virală (hepatita A, B, C și E), analize pentru alte virusuri (inclusiv EBV, CMV, HHV-6 și HIV), analize autoimune (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG și LTK Ab), teste metabolice (ceruloplasmină, cupru în urină de 24 de ore, examen oftalmologic pentru inelele Keyser-Fleischer, RMN cerebral pentru evaluarea degenerării lenticulare și studii de fier), toxicologie urinară și SPEP/UPEP, au fost toate normale și nu au relevat o etiologie alternativă a leziunilor hepatice acute ale pacientului. Ecografia abdominală a demonstrat un ficat de 17,4 cm cu contur neted și ecogenitate normală, cu vascularizație hepatică și vasculară portală permeabilă. El a fost supus unei biopsii transjugulare care a evidențiat necroză centrilobulară și de punte însoțită de inflamație portală și lobulară, favorizând leziuni hepatice induse de medicamente [figurile 2(a) și 2(b)]. Colorația cu rodanină pentru cupru și analiza cantitativă a cuprului au fost ambele negative, excluzând boala Wilson. Colorația fierului nu a fost în concordanță cu hemocromatoza. În cele din urmă, pacientul s-a recuperat complet în urma leziunilor hepatice acute și a fost externat acasă. La monitorizarea ambulatorie la 6 luni, pacientul era asimptomatic și a raportat că se simte bine, iar testele repetate ale funcției hepatice nu au arătat nicio dovadă de leziuni hepatice.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) Probă de biopsie hepatică la mărire de 100x
(b) Probă de biopsie hepatică la mărire de 400x
(a) Probă de biopsie hepatică la mărire de 100x
(b) Probă de biopsie hepatică la mărire de 400x
3. Discuție
Legalizarea hepatică acută poate fi atribuită unei game largi de cauze, etiologiile virale și medicamentoase fiind cele mai frecvente la adulți. În Statele Unite, toxicitatea paracetamolului și reacția la medicamente idiosincratice sunt principalele cauze de insuficiență hepatică acută, în timp ce hepatita virală este principala cauză în Asia și Europa .
Leziunea hepatică indusă de medicamente rămâne unul dintre cele mai dificile diagnostice de pus, dar trebuie să fie luată în considerare în diagnosticul diferențial al oricărei leziuni hepatice . Pacienții trebuie supuși unei evaluări atente pentru a exclude alte cauze de afecțiuni hepatice, inclusiv hepatitele virale (hepatitele A, B, C și E), EBV, CMV, HHV-6, hepatita autoimună și boala Wilson dacă vârsta este mai mică de 40 de ani . Agenții incriminați pot include medicamente eliberate pe bază de prescripție medicală și fără prescripție medicală, cum ar fi antibioticele (nitrofurantoină, izoniazidă și trimetoprim/sulfametoxazol), agenții imunomodulatori (cum ar fi infliximab), analgezicele (în special cele care conțin paracetamol), agenții antineoplazici, antiepilepticele și statinele . În plus, DILI poate rezulta din ingestia de plante medicinale sau suplimente alimentare . Manifestările leziunilor hepatice pot varia de la creșterea asimptomatică a transaminazelor și/sau icter (în funcție de un model de leziune hepatocelulară sau colestatică, respectiv) până la dezvoltarea unei insuficiențe hepatice acute, marcată de encefalopatie și disfuncție sintetică .
Leziunea hepatică indusă de medicamente poate fi împărțită în două clase de hepatotoxicitate legată de medicamente: intrinsecă și idiosincratică. Prima, care include paracetamolul, este adesea dependentă de doză, cu leziuni hepatice previzibile la doze hepatotoxice . DILI idiosincratică nu este dependentă de doză și, prin urmare, este mai greu de prezis. Se crede că afectează în principal persoanele cu susceptibilitate sau predispoziție subiacentă și, prin urmare, poate avea o latență variabilă .
În cazul prezentat, au fost luate în considerare și excluse multiple etiologii pentru leziunile hepatice. Biopsia hepatică a fost în concordanță cu DILI și, după constatarea unui istoric de mediere exhaustiv, difenhidramina a fost identificată ca fiind singurul vinovat posibil. Deși există rapoarte despre difenhidramină și paracetamol care provoacă leziuni hepatice atunci când sunt ingerate împreună, în literatura de specialitate nu există cazuri anterioare în care difenhidramină singură să fi provocat DILI. Deși se consideră că are efecte hepatotoxice minime sau inexistente, acest caz sugerează că difenhidramină poate fi hepatotoxică la doze mari în cazul utilizării cronice (deoarece pacientul a luat cel puțin 400 mg pe zi timp de peste patru luni). S-a raportat că compușii cu un metabolism hepatic mai mare de 50% administrați la doze mai mari de 50 mg/zi prezentau cel mai mare risc de hepatotoxicitate . Difenhidramina este supusă unui metabolism extensiv de primă trecere, prin care 50-60% din medicația ingerată este metabolizată de ficat înainte de a ajunge în circulația sistemică. Aproape tot medicamentul disponibil este metabolizat de ficat în decurs de 24-48 de ore, crescând astfel riscul de leziuni hepatice. Nu este clar dacă a existat o predispoziție pentru hepatotoxicitate la acest pacient, având în vedere istoricul său de translocație cromozomială echilibrată. Cu toate acestea, s-a observat că anumite predispoziții genetice joacă un rol în riscul de DILI. De exemplu, s-a demonstrat că genotipurile HLA-1 și HLA-II conferă o susceptibilitate crescută la DILI pentru pacienții care iau amoxicilină-clavulanat .
În rezumat, prezentăm un caz de leziune hepatică indusă de difenhidramină, fără utilizarea concomitentă de paracetamol. Deși nu s-a crezut anterior că ar putea provoca leziuni hepatice, acest caz evidențiază faptul că orice medicament metabolizat de ficat are potențialul de a duce la leziuni hepatice atunci când este ingerat în doze suficient de mari și pentru o durată suficient de lungă la persoanele susceptibile.
Consimțământ
A fost obținut consimțământul pacientului pentru publicarea detaliilor cazului, inclusiv a imaginilor.
Interesele concurente
Nu există sprijin financiar sau interese concurente.
Contribuțiile autorilor
Yunseok Namn este autorul principal al manuscrisului și garantul articolului; Yecheskel Schneider este al doilea autor al manuscrisului; Isabelle H. Cui a obținut și analizat lamele histologice; Arun Jesudian este consilier.
.