Vizualizare generală
– Boala cu aglutinină rece este o anemie hemolitică mediată imunitar, caracterizată prin prezența complementului la suprafața globulelor roșii.
– La jumătate dintre pacienți, observația este adecvată deoarece hemoliza este compensată.
– Există o formă policlonală și o formă monoclonală; prima este autolimitată, iar cea de-a doua determină o hemoliză cronică susținută.
– Terapia include reducerea producției de proteină monoclonală imunoglobulină M responsabilă de medierea hemolizei și, cel mai recent, terapii cu inhibitori ai complementului, încă neaprobate, pentru a elimina hemoliza mediată de complement.
Prezentări ale pacienților
Pacientul 1
Un bărbat în vârstă de 67 de ani cu un nivel al hemoglobinei de 9,6 g/dL a fost trimis la un oncolog local. Oncologul a descoperit o proteină monoclonală imunoglobulină M (IgM) kappa, cu un nivel de IgM de 376 mg/dL. În timpul monitorizării din următorii 17 ani, nivelul proteinei monoclonale IgM a crescut la 1330 mg/dL. Oncologul local a diagnosticat macroglobulinemia Waldenström și a recomandat chimioterapie, iar pacientul a solicitat o a doua opinie.
Pacientul avea un nivel de hemoglobină de 10,2 g/dL, un număr de reticulocite de 3%, un vârf de proteină monoclonală de 1 g/dL, un nivel de haptoglobină care nu era măsurabil, un nivel de bilirubină totală de 1,6 mg/dL și un nivel de bilirubină directă de 0,3 mg/dL. Un test pentru antiglobulină directă a fost pozitiv (2+), la fel ca și testul pentru antiglobulină directă anticomplementară (2+). Un titru de aglutinină rece a fost de 1:131.072. O biopsie a măduvei osoase a arătat o hiperplazie a celulelor roșii și o infiltrație de 15% până la 20% cu limfom limfoplasmocitar, atât nodular cât și interstițial. S-a recomandat observația, iar nivelul hemoglobinei a rămas stabil timp de 6 luni. După 22 de luni de observație, pacientul a dezvoltat o bronșită acută virală. Aceasta a dus la un nivel al hemoglobinei de 6,5 g/dL și un număr de reticulocite de 6%. Nivelul lactat dehidrogenazei (LDH) a crescut la 339 U/L, iar bilirubina totală a crescut la 2,5 mg/dL. Pacientului i s-a administrat dexametazonă, care nu a dus la nicio îmbunătățire a hemoglobinei și la un nivel al glicemiei de 610 mg/dL. Ulterior, pacientul a primit 4 săptămâni de rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen). Două luni mai târziu, nivelul hemoglobinei a fost de 12,2 g/dL, deși haptoglobina a rămas nemăsurată. Titrul aglutininei reci a fost de 1:65.536. Testarea antiglobulinei directe a rămas pozitivă (2+). Nivelul de IgM a scăzut la 375 mg/dL.
Pacientul 2
Un copil în vârstă de 11 ani s-a prezentat cu febră și tuse, o temperatură de 39,4°C și o frecvență cardiacă de 140 bpm. Nivelul hemoglobinei pacientului a fost de 8 g/dL. Numărul de celule albe a fost de 20.000 mm3. Nivelul alanin aminotransferazei a fost de 86 U/L. Rezultatul unui titru pentru Mycoplasma pneumoniae a fost de 1:320. Frotiurile de sânge periferic au prezentat aglutinare, iar un titru a fost pozitiv pentru aglutinina rece. Radiografia toracică a arătat infiltrate bilaterale. Pacientul a fost inițiat pe tratament cu eritromicină. Două zile mai târziu, nivelul de hemoglobină al pacientului a fost de 3,8 g/dL, haptoglobina a fost nemăsurată, iar nivelul LDH a fost de 1397 U/L. Pacientul a primit globule roșii încălzite și imunoglobulină intravenoasă și a fost externat 13 zile mai târziu cu un nivel de hemoglobină de 8,7 g/dL. Nivelul hemoglobinei 10 săptămâni mai târziu a fost de 13,3 g/dL, iar aglutinina rece nu a fost detectabilă la 6 săptămâni.
Comentariu
Primul pacient are boala clasică a aglutininei reci cu o IgM monoclonală care fixează complementul pe membrana eritrocitară, rezultând o hemoliză extravasculară. Anemia a fost inițial atribuită în mod incorect macroglobulinemiei. Cu toate acestea, astfel de pacienți nu ar fi dezvoltat anemie cu o implicare medulară mai mică de 20%. Hemoliza a fost compensată până la apariția unei infecții virale. Pacientul și-a revenit cu îngrijiri de susținere la nivelul inițial, cu hemoliză de grad scăzut susținută.
Cel de-al doilea pacient are boala clasică postinfecțioasă cu aglutinină rece postinfecțioasă. O astfel de boală poate fi severă, dar este în general autolimitată și poate fi gestionată cu îngrijire de susținere, fiind de așteptat o rezoluție completă.
Introducere
Anemia hemolitică cu aglutinină rece este o formă de anemie hemolitică mediată imunitar. Fiziopatologia este reprezentată de o proteină IgM, care poate fi monoclonală (boala aglutininei reci) sau policlonală (de obicei postinfecțioasă). Proteina IgM fixează complementul pe suprafața globulelor roșii. C3 se depune pe suprafața globulelor roșii. C3 convertaza C3 elimină C3a, iar celulele roșii sunt apoi acoperite cu C3b. Sistemul fagocitar mononuclear recunoaște C3b, ceea ce duce la legarea și îndepărtarea unui fragment de globule roșii, ceea ce duce la apariția sferocitelor în frotiul de sânge periferic. Eritrocitele acoperite cu C3 pot fi recunoscute cu ajutorul testului direct cu antiglobulină pentru complement. Dacă un test antiglobulinic direct este negativ pentru complement la un pacient cu anemie, probabilitatea de a găsi o aglutinină rece este de numai 1%. Prin urmare, dacă testul antiglobulinei directe este negativ, testul aglutininei la rece probabil că nu este indicat clinic.1 Hemoliza este de obicei moderată, deoarece eritrocitele acoperite cu C3b sunt în cele din urmă scindate, lăsând C3d pe suprafața lor. C3d nu interacționează cu sistemul fagocitar mononuclear, iar aceste celule devin rezistente la hemoliză. Acest lucru poate duce la o stare hemolitică cronică bine compensată, iar acești pacienți pot să nu fie dependenți de transfuzii.
Termenul „anemie hemolitică cu aglutinină rece” este un pic impropriu, deoarece nu se referă la temperatura mediului extern, ci mai degrabă la comportamentul celulelor roșii in vitro în laboratorul băncii de sânge. Eritrocitele care sunt acoperite cu IgM se aglutinează in vitro numai atunci când se adaugă antiser antiglobulină și celulele sunt incubate la 37°C, de unde și termenul de „anemie imunohemolitică caldă”. Atunci când hemoliza este mediată de un anticorp IgM, dimensiunea proteinei formează o punte între globulele roșii și determină aglutinarea fără adăugarea de antiglobulină umană la o temperatură de 3°C, de unde și termenul de „aglutinare la rece”.
Când un anticorp IgM fixează complementul pe suprafața globulelor roșii, acesta poate fi un IgM policlonal sau un IgM monoclonal. IgM policlonală face parte din răspunsul imunitar primar la infecție. Hemoliza rece policlonală tinde să apară la populația pediatrică. Cele mai frecvent descrise infecții sunt Mycoplasma pneumoniae și mononucleoza infecțioasă mediată de virusul Epstein-Barr. Cu toate acestea, o întreagă serie de infecții pot provoca hemoliză, de la gripă la malarie. Hemoliza a fost, de asemenea, raportată ca efect advers asociat cu inhibitorii de ligand 1 al morții programate.2 Deoarece nivelul de IgM face parte din răspunsul imunitar primar, acesta scade în decurs de câteva săptămâni și, ca urmare, hemoliza tinde să fie tranzitorie și necesită doar îngrijire de susținere. Anticorpul IgM asociat cu boala cu aglutinină rece are specificitate pentru grupul de antigen I care se găsește omniprezent pe toate globulele roșii. Au fost raportate cazuri de aglutinine reci anti-Pr.3 Testarea antiglobulinică directă pozitivă rezultată va interfera cu compatibilitatea încrucișată a globulelor roșii, ceea ce face dificilă susținerea transfuzională pe parcursul intervalului postinfecțios. În laboratoarele specializate, imunoglobulina poate fi eluată de pe suprafața globulelor roșii, permițând o compatibilitate încrucișată adecvată a sângelui. Cu toate acestea, în circumstanțe care pun viața în pericol, transfuzia de eritrocite compatibile ABO și Rh va fi suficientă pentru a preveni compromiterea cardiovasculară acută și, chiar și în prezența unor aloanticorpi nerecunoscuți, ar duce la o reacție transfuzională hemolitică întârziată, care poate fi apoi gestionată atunci când dinamica cardiovasculară se ameliorează.
Scenariul cel mai frecvent este un pacient vârstnic a cărui proteină IgM este monoclonală. Această IgM monoclonală este de obicei la un nivel scăzut, de obicei mai puțin de 2 g/dl, și mulți pacienți nu îndeplinesc criteriile pentru macroglobulinemia Waldenström (10% infiltrare a măduvei osoase cu celule clonale). Prezența IgM monoclonale serice care fixează complementul pe eritrocite are ca rezultat o anemie imunohemolitică cronică. Într-o analiză retrospectivă a 377 de pacienți cu o proteină monoclonală IgM, 16 (4,2%) au prezentat hemoliză cu aglutinină la rece.4
Este important să recunoaștem că aglutininele la rece cu titru scăzut sunt găsite în timpul screeningului de rutină al donatorilor de sânge. Aceste aglutinine reci sunt de titru scăzut și au o aviditate scăzută față de membrana eritrocitară și nu determină pierderea membranei eritrocitară. Aceste globule roșii pot fi transfuzate în condiții de siguranță.5
Titlurile relevante din punct de vedere clinic ale aglutininelor reci sunt, în general, mai mari de 1:64 și determină constatări tipice de hemoliză extravasculară. Reticulocitoza, creșterea LDH, consumul de haptoglobină și creșterea bilirubinei indirecte sunt tipice. Exacerbările pot fi precipitate de infecții virale acute, ca în cazul pacientului 1. Când acest lucru se întâmplă, pot exista semne de hemoliză intravasculară, inclusiv creșteri ale hemoglobinei libere din ser și ale hemoglobinei din urină. Pacienții cu boala cu aglutinină rece au niveluri ridicate de complement pe membrana eritrocitară și, ca urmare, terapiile standard care sunt utilizate pentru hemoliza mediată de căldură eșuează. Corticosteroizii și splenectomia nu reușesc în mod constant să ofere beneficii pentru pacienții cu boala aglutininei reci. În tabelul 1 este prezentată o sugestie de evaluare a testelor de diagnosticare.
Manifestări clinice
Deși anemia hemolitică este manifestarea primară a bolii cu aglutinină rece, pacienții au, de asemenea, un risc crescut de acrocianoză și tromboembolism venos. Într-o analiză retrospectivă, 31% dintre pacienții cu boala aglutininei la rece au avut o cerere de rambursare medicală pentru tromboză, comparativ cu 20% în comparațiile potrivite.6 Într-un studiu efectuat în Danemarca, prevalența bolii aglutininei la rece a fost de 1,26 la 100.000 de persoane, iar rata de incidență a fost de 0,18 la 100.000 de persoane/an. Vârsta mediană la diagnostic a fost de 68,5 ani. Această vârstă mediană corespunde populației cu risc de a dezvolta gamapatii monoclonale IgM. Rata de incidență a tromboembolismului venos a fost de 52,1 la 1.000 de persoane-an, aproape dublă față de cea a populației de control.7 Într-un studiu observațional efectuat pe 29 de pacienți, au fost observate 7,1 evenimente de anemie severă per pacient-an în timpul perioadei de urmărire. Au fost necesare transfuzii la 65% din cohortă, cu o medie de 11 transfuzii pe pacient-an.8 Într-o analiză a înregistrărilor de reclamații medicale, 31% dintre pacienții cu boala cu aglutinină rece au avut o reclamație medicală pentru un tromboembolism, comparativ cu 20% în grupul de corespondență.6
Aglutininele reci au fost identificate pentru prima dată acum mai mult de 100 de ani. Primul anticorp monoclonal identificat vreodată a fost o aglutinină la rece descrisă de Dacie în 1957.9 Pacienții ocazionali pot avea aglutinine la rece IgG sau IgA, dar majoritatea aglutininelor la rece sunt IgM din cauza eficienței lor în fixarea complementului pe suprafața globulelor roșii. Se estimează că boala cu aglutinine la rece este responsabilă pentru 15% din toate anemiile hemolitice autoimune. Chiar și la pacienții care au un anticorp care are o amplitudine termică scăzută, eritrocitele se pot aglutina în părțile acrale ale circulației chiar și la temperaturi ambientale blânde, ceea ce duce la fixarea complementului și hemoliză mediată de complement. Proteinele monoclonale IgM se detașează de membrana eritrocitară la încălzirea în circulația centrală. IgM nu se găsește la suprafață, dar C3b rămâne legat și declanșează eliminarea eritrocitelor.
Un studiu norvegian a arătat că incidența bolii cu aglutinină rece a fost de 16 la un milion de locuitori, cu o vârstă mediană la diagnostic de 67 de ani. Nouăzeci și unu la sută au avut simptome circulatorii induse de frig, 74% au avut o exacerbare a anemiei în timpul bolilor febrile și jumătate au primit cel puțin o transfuzie de globule roșii. Hemoglobina medie inițială la diagnostic a fost de 9,2 g/dL. După cum s-a menționat anterior, dintre cei 377 de pacienți cu o proteină monoclonală IgM, 16 (4,2%) au avut boala cu aglutinare la rece.4 Tabelul 2 prezintă hemograma completă a unui pacient complet asimptomatic a cărui aglutinare la rece a dus la rezultate false folosind un contor Coulter standard pentru măsurarea componentelor sanguine. Aglutinarea a dus la o creștere falsă a volumului corpuscular mediu și la o reducere artificială a numărului de globule roșii numărate. Măsurarea hemoglobinei nu este afectată deoarece hemoglobina este măsurată după efectuarea lizei globulelor roșii.11
Într-o analiză retrospectivă efectuată la Clinica Mayo, vârsta medie la diagnostic a fost de 72 de ani, iar cel mai frecvent simptom a fost acrocianoza, care a apărut la 44% dintre pacienți.12 Simptomele declanșate de frig au fost observate la 39% dintre pacienți, 40% au primit transfuzii în timpul observației, iar 82% au primit o anumită formă de terapie medicamentoasă pentru gestionare. Deoarece practic toți pacienții au o proteină monoclonală IgM, este frecventă găsirea unei populații clonale de limfocite B în măduva osoasă responsabile de sinteza proteinei monoclonale. La aproximativ jumătate dintre pacienți, morfologia era de limfom limfoplasmocitar.12 Într-un alt studiu, o mutație MYD88 considerată diagnostică pentru limfomul limfoplasmocitar a fost detectată la numai 25% dintre pacienți, sugerând că boala aglutininei reci este o afecțiune limfoproliferativă distinctă, cu celule B clonale.13 Chiar și la pacienții care nu au limfom detectabil în măduva osoasă, este posibil să se demonstreze rearanjamente genetice ale lanțului greu și ușor al imunoglobulinelor. Secvența nucleotidică a IgH V34, care ar prezice reactivitatea față de antigenul I, a fost detectată chiar și la pacienții fără dovezi morfologice de afectare a măduvei osoase.14 S-ar putea presupune că, dacă ar fi utilizate tehnici suficient de sensibile, toți pacienții ar avea o populație clonală de limfocite B în măduva osoasă. Unele dintre aceste cazuri s-ar ridica la nivelul de limfom malign, în timp ce altele s-ar situa sub acest prag.
S-au făcut încercări de a defini un interval normal pentru titlurile de aglutinină rece.15 Atunci când au fost ajustate în funcție de vârstă și sex, titlurile de 1:4 sau mai mici au fost aproape întotdeauna constatări accidentale inofensive. Pacienții cu titruri de 1:64 sau mai mari prezentau un risc semnificativ de a avea o boală semnificativă din punct de vedere clinic.
Sunt necesare precauții speciale pentru pacienții cu aglutinine reci care sunt supuși unor proceduri chirurgicale care necesită circulație extracorporeală.16 Dacă celulele sunt lăsate să ajungă la temperatura camerei, se poate produce aglutinarea, ceea ce poate ocluzia un oxigenator cu membrană și poate duce la anemie semnificativă din punct de vedere clinic intraoperator. Dacă se găsește o aglutinină rece în timpul încrucișării preoperatorii, inducția caldă și încălzirea sângelui în timpul perioadei de încrucișare pot reduce riscul de complicații chirurgicale.17 Schimbul de plasmă la temperaturi ridicate a fost, de asemenea, utilizat la un pacient cu aglutinină rece cu specificitate anti-I. Camera a fost încălzită la 29°C; s-au folosit pături calde, perne de încălzire și 2 încălzitoare de sânge; și s-au aplicat comprese de încălzire pe toate tuburile expuse, ceea ce a dus la o intervenție chirurgicală sigură.18
Terapie
Aproximativ jumătate dintre pacienții cu aglutinare la rece mediată de IgM monoclonală vor avea o anemie cronică stabilă care nu necesită un tratament activ în afară de suplimentarea cu folat (așa cum este necesar pentru toți pacienții cu hemoliză cronică). Cu toate acestea, terapia este adecvată pentru fracțiunea semnificativă de pacienți care au anemie simptomatică sau care necesită transfuzii regulate de globule roșii, cu riscul de sensibilizare la aloanticorpi și supraîncărcare cu fier. Terapiile inițiale au fost toate orientate spre reducerea producției de proteină monoclonală IgM responsabilă de fixarea complementului pe membrana eritrocitară. Trebuie repetat faptul că nici corticosteroizii și nici splenectomia nu trebuie utilizate pentru a trata anemia cu aglutinină rece. Majoritatea terapiilor utilizate la acești pacienți au fost derivate din experiența în tratarea macroglobulinemiei Waldenström. Rituximabul cu agent unic a fost prima intervenție raportată ca fiind eficientă. Aproximativ jumătate dintre pacienți răspund la monoterapia cu rituximab. Cu toate acestea, răspunsurile nu sunt durabile; durata mediană a răspunsului este mai mică de 1 an.19 Au fost publicate mai multe serii de cazuri și rapoarte de caz ale rituximabului cu agent unic pentru tratamentul bolii cu aglutinină rece.20 Este obișnuit să se observe creșteri ale nivelului de hemoglobină de 2 până la 3 g/dL, împreună cu reduceri ale IgM mai mari de 50%, dar răspunsurile durabile sunt raportate rareori.
Bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), utilizat de asemenea în macroglobulinemia Waldenström, s-a dovedit a fi benefic la pacienții anemici cu boala cu aglutinină rece recidivată.21 Cu toate acestea, rata de răspuns obiectiv este mai mică de 50%, iar monitorizările sunt relativ scurte.22 S-a raportat că combinația de fludarabină și rituximab a dus la o rată de răspuns de 75%, cu remisiuni complete la 20%. Cu toate acestea, tratamentul cu fludarabină poate fi destul de mielosupresiv, precum și imunosupresiv la această populație, iar utilizarea sa trebuie să fie atent evaluată în raport cu riscurile.23 Într-o serie de cazuri, 76% dintre pacienți au răspuns, 21% dintre ei obținând un răspuns complet și 55% un răspuns parțial. Durata răspunsului a fost mai mare de 66 de luni. Fludarabina este de luat în considerare pentru tratamentul pe termen lung al pacienților grav afectați.24
Rituximab și bendamustina (Treanda, Bendeka; Teva) s-au dovedit, de asemenea, a fi foarte eficiente pentru boala cronică cu aglutinină rece. Dintre cei 32 de pacienți (71%) care au răspuns în cadrul unui studiu de fază 2 cu un singur braț, 40% au avut un răspuns complet și 31% au avut un răspuns parțial. Neutropenia de gradul 3 sau 4 a fost observată la o treime dintre pacienți, dar numai 11% au dezvoltat o infecție. Rituximab/bendamustina este foarte eficient și sigur și ar putea fi luat în considerare ca terapie de primă linie pentru boala cu aglutinină rece.25,26
O a doua strategie de gestionare a anemiei hemolitice cu aglutinină rece nu se concentrează pe producerea de IgM, ci pe prevenirea fixării C3 pe membrana eritrocitară. Eculizumab (Soliris, Alexion), un inhibitor al C5 care este utilizat pentru tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne, a fost raportat ca fiind benefic pentru pacienții cu boala aglutininei reci. Cu toate acestea, eculizumab acționează în aval de C3 și, din punct de vedere teoretic, ar beneficia în primul rând acei pacienți a căror hemoliză este intravasculară și la care are loc activarea cascadei complementului prin C9, ceea ce duce la liza eritrocitară. Acest scenariu se aplică unei minorități de pacienți.27 Într-o serie de cazuri de eculizumab pentru boala cu aglutinină rece, nivelul LDH – care a fost criteriul final primar – a scăzut semnificativ. Din păcate, creșterea hemoglobinei, măsura clinică primară a beneficiului, a crescut de la 9,35 la doar 10,15 g/dL. Această creștere ar fi de așteptat să producă un beneficiu clinic minim, deși 8 dintre cei 13 pacienți din acest studiu au dobândit independență față de transfuzii.28 Un inhibitor al C1q a demonstrat că aglutinarea poate fi blocată in vitro, iar un anticorp monoclonal care se leagă cu mare afinitate de C1q a demonstrat că blochează activarea complementului clasic și hemoliza într-un sistem in vitro.29 Un anticorp care inhibă C1s a fost, de asemenea, dezvoltat și este în prezent în curs de testare activă.30 Acest agent, care se administrează zilnic pe cale subcutanată cu ajutorul unei pompe de perfuzie, blochează hemoliza. Într-un studiu efectuat pe 6 pacienți, toți au înregistrat o creștere a hemoglobinei mai mare de 3,5 g/dL, cu o creștere medie de 4,3 g/dL. Nivelul haptoglobinei s-a normalizat la 4 din 6 pacienți în decurs de o săptămână.31 Încetarea tratamentului cu inhibitor de complement a dus la o reapariție rapidă a hemolizei care, după reexpunere, a fost din nou controlată.32 Este importantă explorarea în continuare a inhibitorilor de complement în această afecțiune.
Concluzie
Tulburarea hemolitică cu aglutinină rece este o hemoliză mediată de complement cu rezultate pozitive la un test direct cu antiglobulină. La majoritatea covârșitoare a pacienților, o proteină IgM este responsabilă de fixarea complementului. Forma policlonală a bolii cu aglutinină rece este o hemoliză postinfecțioasă care este asociată cu un răspuns imun primar. Aceasta poate fi destul de severă, dar este autolimitată și, în general, necesită doar îngrijire de susținere. Forma monoclonală a bolii aglutininei reci este de obicei asociată cu o tulburare limfoproliferativă, care poate fi un limfom limfoplasmocitar sau un alt tip de tulburare limfoproliferativă de grad scăzut. Tratamentele pot fi împărțite în cele care împiedică producerea de IgM și cele care împiedică activarea cascadei complementului.
Dezvăluiri
Dr. Gertz raportează onorarii personale de la Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice și Janssen; granturi și onorarii personale de la Spectrum; și onorarii de speaker de la Teva, Johnson & Johnson; Medscape și DAVA Oncology. A făcut parte din consiliul de monitorizare a siguranței datelor al AbbVie și din consiliul consultativ al Pharmacyclics și Proclara. A dezvoltat programe educaționale pentru i3 Health, a primit redevențe de la Springer Publishing. A primit finanțări nerambursabile de la Amyloidosis Foundation, de la International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation și de la NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
1. Wilen CB, Booth GS, Grossman BJ, Lane WJ, Szklarski PC, Jackups R Jr. Utilizarea rezultatelor testului direct de antiglobulină pentru a reduce testele inutile cu aglutinină rece. Transfuzii. 2017;57(6):1480-1484.
2. Dutertre M, de Menthon M, Noël N, Albiges L, Lambotte O. Boala cu aglutinină rece ca un nou eveniment advers legat de imunitate asociat cu anti-PD-L1s și tratamentul acesteia cu rituximab. Eur J Cancer. 2019;110:21-23.
3. Ruch J, McMahon B, Ramsey G, Kwaan HC. Ischemia multiplă de organe catastrofală datorată unei aglutinine reci anti-Pr care se dezvoltă la un pacient cu crioglobulinemie mixtă după tratamentul cu rituximab. Am J Hematol. 2009;84(2):120-122.
4. Cao XX, Meng Q, Mao YY, et al. The clinical spectrum of IgM monoclonal gammopathy: a single center retrospective study of 377 patients. Leuk Res. 2016;46:85-88.
5. Baillargeon N, Ethier C, St-Louis M, Chevr-Ier MC, Pedneault J. Survey for most common red blood cell antibodies: hema-quebec’s experience . Transfuzii. 2018;58(suppl 2):197A.
6. Broome C, Cunningham JM, Mullins M, et al. Incidența evenimentelor tromboembolice este crescută într-o analiză retrospectivă a unei mari cohorte de boală a aglutininei reci (CAD) . Sânge. 2017;130(1)(suppl).
7. Bylsma LC, Ording AG, Froslev T, et al. The occurrence and survival of cold agglutinin disease in Denmark . HemaSphere. 2018;2(suppl 2):513.
8. Mullins M, Jiang X, Bylsma LC, et al. Povara bolii aglutininei reci: o analiză longitudinală a anemiei, a medicamentelor, a transfuziilor și a utilizării asistenței medicale. Blood Adv. 2017;1(13):839-848.
9. Dacie JV. Sindromul hemaglutininei reci. Proc R Soc Med. 1957;50(9):647-650.
10. Berentsen S. Boala agglutininei reci. Hematologie Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):226-231.
11. Ercan S, Calıșkan M, Koptur E. Pacient de sex feminin în vârstă de 70 de ani cu nepotrivire între valorile hematocritului și hemoglobinei: efectele aglutininei reci asupra hemogramelor complete. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(3):391-395.
12. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Boala aglutininei reci. Sânge. 2013;122(7):1114-1121.
13. De Tute RM, Rawstron AC, Evans P, Owen RG. Boala aglutininei reci este o tulburare clonală a celulelor B distinctă din punct de vedere fenotipic . Br J Haematol. 2016;173(suppl 1).
14. Arthold C, Skrabs C, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Anemie hemolitică autoimună cu anticorpi reci și tulburări limfoproliferative: un studiu retrospectiv al 20 de pacienți, inclusiv constatări clinice, hematologice și moleculare. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(11-12):376-382.
15. Bendix B, Tauscher C, Bryant SC, Stubbs JR, Jacob EK. Definirea unui interval normal pentru titlurile de aglutinină rece . Transfuzii. 2012;52(suppl 3):142A-143A.
16. Barbara DW, Mauermann WJ, Neal JR, Abel MD, Schaff HV, Winters JL. Aglutinine reci la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiace care necesită bypass cardiopulmonar. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(3):668-680.
17. Rosenbloom M, Hancock M, Weinstock P, et al. Cardioplegia asanguinous del nido pentru un pacient cu înlocuirea valvei aortice cu aglutinine reci. J Extra Corpor Technol. 2018;50(3):187-188.
18. O’Brien JJ, Andrews CG, Voelkel KR, Jackups R Jr. Schimbul de plasmă la temperaturi înalte pentru boala combinată de hemaglutinină rece cu titru ridicat și crioglobulinemie înainte de intervenția chirurgicală cardiacă: un raport de caz. J Clin Apher. 2014;29(1):42-43.
19. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Diagnosticul și tratamentul anemiei hemolitice autoimune mediate de aglutinina rece. Blood Rev. 2012;26(3):107-115.
20. Liu WJ, Chiang KS. Boala agglutininei reci: un caz rar gestionat cu rituximab . J Oncol Pharm Pract. 2017;23(4)(suppl).
21. Rossi G, Gramegna D, Paoloni F, et al. Short course of bortezomib in anemic patients with recipsed cold agglutinin disease: a phase 2 prospective GIMEMA study. Sânge. 2018;132(5):547-550.
22. Liu XH, Liu MX, Liu MX, Jin F, Zhang M, Zhang L. Vasculită crioglobulinemică concomitentă și boală de aglutinină rece tratată cu succes cu bortezomib: un raport de caz. Medicină (Baltimore). 2019;98(4):e14201.
23. Berentsen S. Cum gestionez boala agglutininei reci. Br J Haematol. 2011;153(3):309-317.
24. Berentsen S, Randen U, Vågan AM, et al. Rata ridicată de răspuns și remisiuni durabile în urma tratamentului combinat cu fludarabină și rituximab pentru boala agglutinină rece cronică. Sânge. 2010;116(17):3180-3184.
25. Berentsen S, Randen U, Oksman M, et al. Bendamustină plus rituximab pentru boala cronică a aglutininei reci: rezultatele unui studiu nordic prospectiv multicentric. Sânge. 2017;130(4):537-541.
26. Gueli A, Gottardi D, Hu H, Ricca I, De Crescenzo A, Tarella C. Eficacitatea rituximab-bendamustinei în anemia hemolitică cu aglutinină rece refractară la chimio-imunoterapie anterioară: un raport de caz. Blood Transfus. 2013;11(2):311-314.
27. Gupta N, Wang ES. Răspuns pe termen lung al bolii primare de aglutinină rece refractară la terapia cu eculizumab. Ann Hematol. 2014;93(2):343-344.
28. Röth A, Bommer M, Hüttmann A, et al. Eculizumab in cold agglutinin disease (DECADE): un studiu de fază 2 deschis, prospectiv, bicentric, non-randomizat. Blood Adv. 2018;2(19):2543-2549.
29. Gertz MA, Qiu H, Kendall L, Saltarelli M, Yednock T, Sankaranarayanan S. ANX005, un anticorp inhibitor împotriva C1q, blochează activarea complementului declanșată de aglutininele reci în boala umană . Sânge. 2016;128(22)(suppl).
30. Bartko J, Schoergenhofer C, Schwameis M, et al. A randomized, first-in-human, healthy volunteer trial of sutimlimab, a humanized antibody for the specific inhibition of the classical complement pathway. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(4):655-663.
31. Jaeger U, D’Sa S, Schoergenhofer C, et al. Eficacitatea pe termen lung, siguranța și profilul PK/PD al anticorpului anti-C1S (BIVV009) la pacienții cu boala primară a aglutininei reci . Blood. 2017;130(1)(suppl).
32. Panicker S, Parry GC, Fillitz M, et al. TNT009, un anticorp monoclonal inhibitor al C1s, induce o remisiune rapidă și completă a anemiei la pacienții cu boala primară a aglutininei reci. Imunobiologie. 2016;221(10):1170-1171.