„Tragedia științei este uciderea unei ipoteze frumoase prin fapte urâte.”
– Thomas Huxley
Legitimările europene privind fibrilația atrială din 2016 specifică faptul că strategia de control al ritmului – indiferent de metodă – se adresează exclusiv controlului simptomelor și îmbunătățirii calității vieții, autonomiei și funcționării sociale.1 Excepție face, evident, indicația vitală de restabilire acută a ritmului în cazul pacientului compromis hemodinamic.
Declarația ghidurilor poate genera reacții derutante. În primul rând, în ciuda dovezilor științifice care nu arată nicio diferență în ceea ce privește rezultatele între strategiile de rată și de ritm, mulți practicieni cred că menținerea ritmului sinusal (SR) îmbunătățește rezultatele la pacienții cu FA. În al doilea rând, se poate deduce falsa impresie că SR și FA sunt echivalente din punct de vedere al funcției cardiace și al rezultatelor. Subanaliza studiului Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) a demonstrat clar că păstrarea SR este însoțită de o supraviețuire mai bună (reducerea riscului este de aproximativ 46%).2 Cu toate acestea, medicamentele antiaritmice (AAD) utilizate pentru păstrarea SR induc o creștere aproape echivalentă a mortalității, astfel încât nu păstrarea SR este pusă sub semnul întrebării, ci instrumentele disponibile pentru atingerea acestui obiectiv.
Studiul recent Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction (CAMERA-MRI) a subliniat importanța SR pentru optimizarea LVF la pacienții cu disfuncție sistolică de etiologie incertă.3 În acest studiu, fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) s-a îmbunătățit semnificativ la 6 luni la pacienții care au fost supuși ablației prin cateter a FA în comparație cu pacienții tratați cu terapie de control al frecvenței (diferența medie a fracției de ejecție 14%; IC 95% ). Cu toate acestea, acest studiu important a arătat că ameliorarea a fost obținută în principal la pacienții cu remodelare miocardică fibrotică ventriculară minimă, așa cum a fost demonstrată prin intensificarea târzie cu gadoliniu în timpul examinării RMN. Studiul subliniază importanța modificării morfologice a substratului, astfel încât beneficiul menținerii SR ar trebui să se extindă dincolo de controlul simptomelor.
Există limitări importante în ceea ce privește restaurarea și menținerea farmacologică a SR la pacienții cu FA. Eficacitatea AAD pentru conversia FA și menținerea SR este scăzută. Eficacitatea reală a DAA în conversia FA este distorsionată și mai mult de faptul că mai mult de jumătate din episoadele de FA se convertesc spontan în 24 de ore.4,5 Eficacitatea DAA în menținerea SR este, de asemenea, modestă – variind de la 19% la 60%, în funcție de tipul de medicament – iar terapia cu DAA eficientă din punct de vedere clinic se reflectă mai mult în reducerea poverii FA (numărul și simptomele episoadelor de FA) decât în eliminarea aritmiei.6 Mai mult, există probleme importante de siguranță cu AAD, inclusiv rata ridicată de proaritmii și de retragere a medicamentelor; sotalolul reprezintă cea mai mare rată de mortalitate în comparație cu dronedarona sau flecainida.6-8
Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că interpretarea siguranței medicamentelor depinde de designul studiului. Exemple bune sunt A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients with Atrial Fibrillation (ATHENA) și Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), ambele cu dronedarone la pacienți cu fibrilație atrială.9-11 ATHENA a inclus pacienți cu risc ridicat cu FA paroxistică sau persistentă și a demonstrat o scădere a spitalizărilor cardiovasculare și a deceselor, în timp ce PALLAS a inclus pacienți bolnavi cu FA permanentă și a arătat rate crescute de insuficiență cardiacă (IC), accident vascular cerebral și deces.
Există preocupări importante privind siguranța în ceea ce privește utilizarea DAA la pacienții cu boli structurale concomitente, ceea ce limitează considerabil soluțiile farmacologice adecvate disponibile, adică fie dronedarona, sotalol sau amiodarona pentru pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă semnificativă și boală coronariană, fie numai amiodarona pentru pacienții cu IC. Acest lucru este în concordanță cu cunoașterea limitată a soluțiilor terapeutice medicamentoase optime; peste o treime dintre cardiologi recunosc cunoștințe insuficiente pentru a evalua indicația pentru controlul ritmului.12 Limitările menționate mai sus se traduc printr-o utilizare practică a DAA neconformă cu ghidurile, o utilizare excesivă a amiodaronei în ciuda efectelor secundare extracardiacale bine cunoscute și rate neașteptat de ridicate de întrerupere a tratamentului.13,14
La începutul anilor 1990, cercetătorii de la Sicilian Gambit au creat un concept complex pentru înțelegerea cerinței electrofiziologice și clinice pentru utilizarea eficientă și sigură a DAA. Din nefericire, acesta a fost considerat „dificil de manevrat din punct de vedere clinic și… nu a fost niciodată acceptat pe deplin”.15,16 A devenit evident că terapia clasică bazată pe DAA este empirică și centrată pe acțiunea medicamentoasă/electrofiziologică, nu pe aritmie și pe pacient.17 De asemenea, DAA clasice combină efectele pozitive asupra aritmiei cu cele negative; de exemplu, DAA de clasa III Singh-Vaughan-Williams au proprietăți antifibrilatoare prin faptul că se opun scurtarea duratei potențialului de acțiune, dar aceasta este estompată de creșterea șansei de declanșare a activității. Niciunul dintre AAD clasice nu abordează în mod specific parametrul vulnerabil al FA, așa cum a fost definit de către investigatorii de la Sicilian Gambit. Cu toate acestea, decalajul dintre AAD disponibile și așteptările legate de controlul farmacologic al ritmului în FA a fost parțial umbrit de interesul tot mai mare pentru electrofiziologia intervențională și de dezvoltarea extraordinară a acesteia.
Ablația FA: Ultima frontieră?
Tehnicile de ablație cu cateter s-au diversificat și rafinat în ultimul deceniu. Sursa clasică de energie de radiofrecvență și cea mai nouă sursă de crioablație au demonstrat rate de succes similare.18 În general, ablația FA este însoțită de o libertate față de recurențele FA de peste 60% (fără DAA) în primul an.19 Cu toate acestea, acest beneficiu este semnificativ atenuat în timpul urmăririi mai îndelungate, ajungând la 40% la 5 ani.20,21
Cel mai important aspect al superiorității ablației FA în comparație cu terapia cu DAA este conferit de controlul simptomelor și îmbunătățirea calității vieții și a capacității funcționale. Nu există date convingătoare în ceea ce privește impactul general al ablației FA asupra criteriilor finale dure, cum ar fi mortalitatea sau efectele cardiace adverse majore. Rezultatele și ratele de succes ale studiilor privind ablația FA sunt eterogene, deoarece există diferențe importante între populațiile specifice cu FA. Formele persistente și permanente de FA sunt mai puțin susceptibile la efecte consistente din cauza remodelării cardiace importante. Succesul unei singure proceduri în FA persistentă este de până la 43%; cu toate acestea, procedurile repetate și tehnicile sofisticate noi – electrograme fracționate complexe, ablația liniară în atriul stâng, cartografierea și ablația rotorului sau modificarea substratului – pot îmbunătăți rezultatele.22,23
Problemele de siguranță sunt legate de complexitatea procedurii, comorbiditățile asociate ale pacienților și experiența centrelor de ablație.24 Deși există o scădere temporală a ratelor de complicații, numărul de evenimente adverse rămâne ridicat chiar și în centrele experimentate, cu volum mare de activitate, pacienții vârstnici și cu IC fiind mai expuși.25 O investigație recentă de meta-analiză/meta-regresie a arătat că ablația FA este superioară terapiei cu DAA în ceea ce privește recurențele FA, dar nu este superioară în ceea ce privește efectele adverse.26 Mai mult, autorii au observat o regresie a eficacității începând cu 2011.
Poziția ghidurilor cu privire la ablația FA a fost reconsiderată și îmbunătățită ca primă alternativă a terapiei de control al ritmului în toate formele de FA simptomatică (gradul 2a pentru FA paroxistică și persistentă și 2b pentru FA de lungă durată).27 Cu toate acestea, locul ablației FA ca terapie de primă intenție față de terapia cu AAD este încă un subiect de dezbatere, iar informații despre acest subiect vor fi oferite de studiul EAST (Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial).28,29
Rata de succes a ablației FA este semnificativ crescută prin utilizarea concomitentă a AAD, dar riscul rezidual de recurență rămâne ridicat în timp.19 Terapia cu AAD pe termen scurt este, de asemenea, utilizată pentru a evita recurențele timpurii ale FA după ablația cu cateter; cu toate acestea, beneficiul este încă discutabil.30-33 Utilizarea pe termen lung a terapiei cu AAD după ablație rămâne un instrument important pentru conservarea SR la pacienții care utilizează AAD ineficiente anterior.34 Mai multe motive indică faptul că pacienții cu IC reprezintă o țintă specială pentru ablația FA. Mai mult de 30% dintre pacienții cu IC au FA. Tratamentul medicamentos tradițional cu beta-blocante nu a fost asociat cu o reducere semnificativă a mortalității la pacienții cu FA și IC sistolică concomitentă.35 Datele au arătat că ablația FA a redus riscul de spitalizare cardiacă și de aritmie atrială recurentă la subiecții cu IC și la subiecții fără IC; cu toate acestea, reducerea mortalității din toate cauzele a fost observată numai la subiecții cu IC.36
Două studii contemporane au stârnit entuziasm și speranță, dar și scepticism. Studiul CASTLE-AF (Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure) a inclus 394 de pacienți – din 3.013 examinați – cu IC cu fracție de ejecție redusă (fracție de ejecție <35%) și FA simptomatică paroxistică sau persistentă37. Pacienții au fost randomizați pentru ablație (179 internați, 21 excluși; pacienții au fost supuși la izolarea venelor pulmonare, linii de leziune suplimentare și procedură repetată după perioada de blanking, toate fiind permise) sau terapie convențională (184 de pacienți internați, 13 excluși; 70% dintre ei au primit o strategie de control al ritmului, AAD fiind descurajată și 30% au primit o strategie de control al ritmului, bazată în principal pe amiodaronă). A fost raportat un crossover de 26 de pacienți în grupul de ablație și 18 pacienți în grupul de terapie convențională. Durata medie de urmărire a fost de 37,8 luni, iar criteriul principal de evaluare a fost mortalitatea din toate cauzele și internarea în spital pentru agravarea IC. Rezultatele au arătat o reducere importantă a punctului final compozit primar (38% reducere a riscului) și a punctului final secundar de mortalitate de toate cauzele (47% reducere a riscului relativ). Povara FA a fost, de asemenea, semnificativ redusă în grupul de ablație. Beneficiul asupra mortalității a apărut abia după 36 de luni, indicând o perioadă de timp suficient de lungă pentru a observa beneficiul în studiile de ablație.
În ciuda rezultatelor impresionante, limitările aparente ale studiului și comentariile invită la moderație în interpretarea rezultatelor.38 Grupul de studiu a inclus în principal pacienți tineri, aproape exclusiv bărbați, cu o boală mai puțin severă (clasa I și II a New York Heart Association). Dimpotrivă, în grupul de terapie convențională, pacienții au avut o tendință de boală mai severă (mai mult diabet, mai multă ischemie, mai multe cazuri de administrare de digoxină). Rezultatele ar putea fi, de asemenea, influențate de faptul că 13% dintre pacienții din grupul de ablație au fost pierduți la urmărire, în comparație cu doar 5% în grupul convențional. O întrebare cu privire la selecția pacienților pentru acest studiu este, de asemenea, ridicată de faptul că numărul de pacienți examinați a fost de 10 ori mai mare decât cel al pacienților incluși, cu un pacient inclus pe site și pe an. Atunci când se analizează analiza subgrupurilor, beneficiul nu se traduce în cazul femeilor, al pacienților cu vârsta >65 de ani, al celor cu FEVS <25% sau al celor cu tahicardie ventriculară/VF anterioară. Numărul de pacienți cu date sau evenimente lipsă sau excluse în grupul de ablație a fost aproape dublu față de cel din grupul convențional, ceea ce influențează, de asemenea, interpretarea rezultatelor. Nu există date detaliate despre modul în care a fost tratată HF conform ghidurilor moderne în cele două grupuri, sau despre modul în care a fost definită FA simptomatică pentru a exclude simptomele cauzate de HF. În cele din urmă, numărul de evenimente pe parcursul studiului a fost cu 32% mai mic decât cel prespecificat prin calculul puterii.
Studiul mult-așteptat Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation (CABANA) a inclus 2.204 pacienți cu FA nou-înființată sau netratată și risc cardiovascular crescut, repartizați aleatoriu fie la ablație prin cateter, fie la terapie medicamentoasă.39 Acest studiu a avut un criteriu de evaluare primar compus din mortalitate din toate cauzele, accident vascular cerebral invalidant, hemoragie gravă și stop cardiac. Inițial, criteriul principal de evaluare a fost mortalitatea din toate cauzele, dar din cauza numărului de evenimente și a ratei de includere mai mici decât se aștepta, acesta a fost modificat și dimensiunea eșantionului a fost redusă la 2200 de pacienți. Desenul alternativ adoptat a fost caracterizat de Milton Packer ca fiind „puterea terifiantă a autoamăgirii”.40
În ciuda acestei modificări, studiul nu a reușit să demonstreze niciun beneficiu în analiza prin intenție de tratament a parametrului primar, sau a mortalității de toate cauzele. A existat o reducere semnificativă a criteriului final combinat al deceselor cardiovasculare și al spitalizărilor. Cu toate acestea, acest lucru ar putea fi explicat mai bine prin scăderea numărului de readmisii pentru FA.41 Acest studiu a inclus, de asemenea, pacienți relativ tineri dintre care doar 25 % au fost diagnosticați anterior cu IC. Sângerările au contribuit la mai mult de 40% din criteriul final compozit – probabil în aceeași măsură în ambele grupuri -, iar mortalitatea din toate cauzele a fost scăzută.42 Dacă ar fi fost vorba de un studiu pentru un nou medicament, analizele privind tratamentul ar fi fost probabil respinse ca urmare a tuturor surselor lor de părtinire.41 În ciuda unor limitări semnificative, ambele studii sunt importante pentru practica clinică; ele nu modifică liniile directoare actuale, ci le întăresc. Ele confirmă siguranța și eficacitatea ablației și justifică utilizarea acestei proceduri în stadiile incipiente ale IC și la pacienții la care cel puțin un DAA a eșuat.
Complexitatea FA: Secretele eșecului actual și succesul viitor al controlului ritmului
Limitele existente ale strategiei de control al ritmului în FA – indiferent de metodologie – sunt un rezultat al complexității aritmiei. FA este un sindrom aritmic multifactorial cu un fenotip electric comun. Este un marker – un martor al bolii și/sau al severității acesteia – și un factor de risc pentru bolile cardiovasculare (CVD) cu implicații cauzale. Ca atare, controlul ritmului ca parte a managementului FA considerată ca factor de risc implică prevenirea MCV sau a progresiei acesteia (Figura 1).43
Elementul cheie pentru inițierea și perpetuarea FA este reprezentat de remodelarea substratului sub influența factorilor de risc tradiționali și sub influența susceptibilității genetice (ipoteza celor două lovituri).44 Procesul de remodelare implică substratul electric (canale ionice), substratul funcțional, substratul morfologic (fibroza) și manipularea intracelulară a calciului (responsabilă de activitatea declanșată și ectopică). Remodelarea substratului și activitatea declanșată – esențiale pentru inițierea și perpetuarea FA – sunt țintele vulnerabile pentru controlul eficient al ritmului. „FA generează FA” este o expresie care indică remodelarea fibrotică indusă de FA. Cu toate acestea, procesul de remodelare este mai complex, incluzând, așa cum s-a arătat anterior, contribuția factorilor genetici, a vârstei și a bolilor asociate sau a factorilor de risc. Succesul strategiilor care vizează menținerea SR depinde în mare măsură de intervenția în timp util și de gradul de modificare a substratului (figura 2).45 Studiul Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) a demonstrat că terapia țintită a bolilor subiacente îmbunătățește menținerea SR la pacienții cu FA persistentă.46
Deschide în tab nou
Deschide ppt
Deschide în tab nou
Deschide ppt
Deschide în tab nou
Deschide ppt
Remodelarea fibrotică poate avea mecanisme independente de FA și o poate precede.47,48 Termenul generic de „cardiomiopatie atrială” a fost creat pentru a defini întregul spectru de procese implicate în remodelarea atrială, inclusiv disfuncția electrică, funcțională, morfologică și procoagulantă la care se asociază FA (figura 3).49,50
Open in new tab
Open ppt
Atât terapia intervențională, cât și cea farmacologică trebuie să ia în considerare progresele dobândite în înțelegerea mecanismelor FA. Noile ținte pentru DAA pot fi reprezentate de curenți atriali specifici, remodelați în FA, cum ar fi curentul de potasiu ultrarapid (IKur), curentul de potasiu dependent de acetilcolină (IKAch), curenții de potasiu din familia TASK cu domeniu de doi pori (IK2P) sau curenții de potasiu dependenți de calciu cu conductanță mică (SK).17 Evident, țintirea curenților atriali specifici va crește siguranța AAD, diminuând riscul de proaritmii ventriculare.
O altă țintă importantă pentru AAD moderne este reprezentată de componentele manipulării alterate a calciului intracelular (receptorii de rianodină Ry2, proteina kinaza dependentă de Ca2+-calmodulină sau calstabin ). Alte posibile ținte – microARN-uri necodificatoare și, în mod neașteptat, componente ale lanțului inflamator, cum ar fi sistemul inflammasom NLRP3 – au demonstrat recent contribuția la remodelarea atrială. Din nefericire, din motive sociale și economice, decalajele dintre ceea ce putem face și ceea ce ar trebui să facem rămân importante, în special în ceea ce privește terapia farmacologică.51 Perspectiva viitoarei DAA este rezumată în tabelul 1.52
În practica clinică, terapia farmacologică a DAA și ablația sunt adesea privite în mod simplist ca fiind concurente. Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că ablația și terapia farmacologică sunt instrumente complementare – ambele departe de a fi ideale în acest moment – și ar trebui să se dezvolte în paralel cu noua paradigmă a FA. Așa cum spunea Hamlet: „Există mai multe lucruri în cer și pe pământ, Horatio, decât visează filosofia ta”.53
.