2.5 Acizii biliari și circulația enterohepatică
Circulația enterohepatică este un mecanism bine caracterizat pentru schimbul biochimic între microbiota intestinală și gazdă. Acizii biliari primari acidul colic (CA) și acidul chenodeoxicolic (CDCA) se formează în ficat din colesterol. Înainte de a fi secretați în bilă, acești acizi biliari primari sunt conjugați fie cu glicină, fie cu taurină pentru a le spori proprietățile detergente. Acești acizi biliari conjugați sunt apoi depozitați în vezica biliară înainte de a fi secretați în intestinul subțire după ingestia unei mese. În urma secreției, acești acizi biliari facilitează digestia și absorbția lipidelor, a substanțelor nutritive și a vitaminelor liposolubile. Majoritatea acizilor biliari sunt absorbiți în mod activ în ileonul distal și transportați înapoi la ficat. Cu toate acestea, o cantitate mică, dar semnificativă (1%-5% reprezentând 200-800 mg zilnic la om) trece în colon. Aici, acești acizi biliari sunt supuși biotransformării bacteriene atât la nivelul lanțului lateral al acidului biliar, cât și la nivelul nucleului steroidic.
În primul rând, enzimele de hidrolază a sărurilor biliare (BSH) deconjughează molecula de glicină sau taurină din acidul biliar. Genele BSH au fost identificate în unele dintre principalele genuri bacteriene (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) din microbiota inclusiv, iar majoritatea hidrolizează atât glicoconconjugați cât și tauroconjugați . Taurina și glicina scindate pot fi utilizate ca sursă de energie pentru bacterii . Acizii biliari neconjugați pot fi absorbiți și returnați la ficat pentru reconjugare înainte de a reintra în circulația enterohepatică sau poate avea loc o prelucrare bacteriană suplimentară. Bacteriile colonice pot efectua o serie de transformări metabolice ale nucleului steroidic care produc acizi biliari secundari. În urma îndepărtării aminoacidului, gruparea hidroxil din poziția C7 a acidului biliar devine disponibilă pentru dehidroxilarea microbiană. Îndepărtarea grupei hidroxil C7 duce la formarea de acizi biliari 7-deoxi. Mai exact, CA este 7-dehidroxilat în acid deoxicolic (DCA), în timp ce CDCA este transformat în acid litocolic (LCA). Se știe că Clostridium scindens și Clostridium hylemonae (phylum Firmicutes) și Eggerthella lenta (phylum Actinobacteria) posedă o activitate de 7α-dehidroxilare . Acești acizi biliari secundari sunt potențial citotoxici pentru gazdă și au fost asociați cu cancerul de colon și formarea de calculi biliari de colesterol , astfel încât necesită o prelucrare suplimentară în ficat. Deoarece ficatul este incapabil să rehidroxileze acizii biliari secundari, aceștia sunt detoxificați prin conjugare cu glicină sau taurină și, în unele cazuri, cu sulfat . DCA este conjugat cu glicină sau taurină și reintră în circulația enterohepatică, constituind aproximativ 20% din acizii biliari biliari ai adultului. În schimb, LCA este foarte hepatotoxic și necesită atât conjugarea cu aminoacizi, cât și o sulfatare suplimentară la poziția C3. Conjugații sulfatați ai LCA sunt secretați în fondul de acizi biliari, dar sunt slab absorbiți, ceea ce duce la eliminarea lor din organism prin excreție fecală.
Alte biotransformări includ epimerizarea grupărilor hidroxil de pe acizii biliari. Ficatul sintetizează acizi biliari cu grupe hidroxil în orientarea α. Anumite bacterii intestinale sunt capabile să convertească aceste grupări hidroxil din orientarea α în orientarea β printr-o reacție în două etape care necesită două hidroxisteroide dehidrogenaze stereochimic distincte (formele α și β). Acidul ursodeoxicolic (UDCA) este cel mai frecvent acid biliar secundar produs prin această acțiune (reprezentând < 4% din totalul acizilor biliari și fecali biliari). Aici, gruparea 7α-hidroxil a CDCA este mai întâi oxidată de o 7α-hidroxisteroid dehidrogenază, urmată de reducerea stereospecifică a grupării 7-ceto de către 7β-hidroxisteroid dehidrogenază producând gruparea 7β-hidroxil . Aceste etape pot fi realizate de o singură specie care posedă ambele dehidrogenaze sau de două specii, fiecare posedând câte o formă a enzimei. Dehidrogenazele 7α-hidroxisteroidice sunt comune printre membrii genurilor Bacteroides, Clostridium, Escherichia și Eubacterium, în timp ce dehidrogenazele 7β-hidroxisteroidice au fost observate numai la Firmicutes. În mod similar, 3α- și 3β-, și 12α- și 12β-hidroxisteroid dehidrogenazele au fost detectate la membrii Firmicutes, deși prezența acizilor biliari 12-oxo în fecalele umane este limitată. Epimerizarea grupării 7α-hidroxil a CDCA scade toxicitatea acestuia producând un micro-mediu mai favorabil pentru bacterii.
În total, > 30 de acizi biliari sunt cunoscuți ca fiind prezenți în fondul de acizi biliari circulanți și hepatici, microbiota intestinală conducând majoritatea acestei diversități . Variația tipurilor și abundențelor de acizi biliari prezenți are potențialul de a modifica proprietățile fizico-chimice ale bazinului global. Aceasta include rolul lor în digestia și absorbția componentelor alimentare. Deconjugarea reduce eficiența acizilor biliari în ceea ce privește emulsificarea lipidelor alimentare și formarea de miceli, iar CA are proprietăți de emulsificare a lipidelor mai mari decât CDCA și DCA. Acizii biliari acționează, de asemenea, ca molecule de semnalizare importante, servind ca liganzi pentru receptorul nuclear al receptorului farnesoid X (FXR) și pentru receptorul cuplat cu proteina G legat de membrana plasmatică TGR5 . Variația acizilor biliari prezenți poate modifica capacitatea globală de semnalizare a rezervei de acizi biliari. În mod specific, CA, CDCA, DCA și LCA sunt considerați FXR-agoniști FXR, în timp ce UDCA este un FXR-antagonist . Prin legarea la acești receptori, acizii biliari pot regla genele critice pentru sinteza, conjugarea, transportul și detoxifierea acizilor biliari, precum și în reglarea homeostaziei lipidelor , glucozei și energiei . Expresia receptorilor și transportatorilor de acizi biliari în țesuturile din afara circulației enterohepatice, în plus față de măsurarea semnăturilor de acizi biliari specifice țesuturilor în inimă și rinichi, sugerează că acest rol de semnalizare este relevant la nivel global . Un studiu a constatat că expresia enzimei BSH a fost capabilă să moduleze semnătura plasmatică a acizilor biliari cu ramificații în aval pentru transcrierea genelor implicate atât în metabolismul grăsimilor, cât și în căile de semnalizare metabolică . Aceste observații demonstrează rolul reglator sistemic al acizilor biliari care oferă o punte biochimică pentru ca microbiomul intestinal să influențeze starea metabolică a gazdei.
.