Deviația imunitară asociată camerei anterioare
Deviația imunitară asociată camerei anterioare (ACAID) este un răspuns imunitar specializat, specific ochiului, prin care agenții infecțioși și alți antigeni introduși în camera anterioară induc doar un răspuns imunitar extrem de controlat, care elimină eficient antigenul provocator, limitând în același timp leziunile trecătoare. Procesul implică absența anumitor mecanisme de răspuns active în mod normal în alte organe, precum și o toleranță crescută la unii antigeni. ACAID nu reprezintă absența unui răspuns imunitar, ci, mai degrabă, un răspuns imunitar viguros care favorizează mecanisme efectoare specifice și o formă de lipsă de reacție selectivă. ACAID protejează ochiul împotriva leziunilor imunomediate specifice antigenului, cauzate de hipersensibilitatea de tip întârziat și de limfocitele B care secretă anticorpi care fixează complementul. ACAID depinde de un mediu imunitar intraocular unic și de un răspuns sistemic modificat.
Moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa I sunt exprimate pe aproape toate celulele nucleate, cu excepția neuronilor din sistemul nervos central, precum și a endoteliului cornean și a retinei. Expresia scăzută a moleculelor MHC clasice de clasă I pe endoteliul cornean și pe retină previne direcționarea de către limfocitele T citotoxice. Moleculele MHC clasa I reglează, de asemenea, citoliza mediată de celulele natural killer (NK). Celulele NK sunt programate să distrugă orice celulă căreia îi lipsesc moleculele MHC clasa I, de obicei celule infectate sau celule neoplazice. Pentru a evita distrugerea mediată de celulele NK, celulele endoteliale corneene și celulele retinei exprimă molecule MHC de clasă Ib neclasice, care pot interacționa cu celulele NK, transmițând un semnal „off” și împiedicând activarea NK.
Umorul apos beneficiază de multiple molecule imunosupresoare solubile și legate de membrană. Aceste molecule sunt eliberate sau exprimate de endoteliul cornean, de celulele din plasa trabeculară, de epiteliul posterior al irisului și de epiteliul corpului ciliar. Factorul de creștere transformant-β (TGF-β) este cel mai important mediator molecular al privilegiului imunitar. Celulele prezentatoare de antigen (APC) expuse la TGF-β promovează generarea de limfocite T reglatoare (Treg) care suprimă răspunsurile imune. TGF-β modifică APC-urile prin inhibarea expresiei interleukinei 12 (IL-12) și a CD40, molecule care susțin limfocitele T activate. TGF-β solubil induce, de asemenea, exprimarea TGF-β și IL-10 de către APC. Hormonul de stimulare a α-melanocitului (α-MSH) induce, de asemenea, generarea de Treg și se sinergizează cu TGF-β. Factorul de creștere transformant (TGF-β2), α-MSH și peptida legată de gena calcitoninei (CGRP) inhibă imunitatea înnăscută prin interferența cu producția de oxid nitric de către macrofage. TGF-β, α-MSH și peptida intestinală vasoactivă inhibă expresia interferonului-γ de către limfocitele T CD4+ activate, modulând diferențierea limfocitelor T ajutătoare. Umorul apos conține proteine de reglare a complementului care inactivează cascada complementului. Endoteliul corneei, irisul și epiteliul ciliar exprimă molecule legate de membrană, cum ar fi CD86, TGF-β legat de membrană și trombospondina-1 pentru a induce conversia limfocitelor T activate în Treg prin contact. În plus, expresia la suprafața celulelor oculare a ligandului de moarte programată-1/2 (PD-L1/PD-L2) și a ligandului Fas (ligand CD95) poate induce apoptoza limfocitelor T activate. Unele proteine de reglare a complementului sunt legate de membrană.
ACAID poate fi separată în trei faze: oculară, timică și splenică. Inducerea ACAID începe cu faza oculară și captarea antigenului în camera anterioară de către macrofagele care servesc drept APC. APC-urile oculare acționează sub influența moleculelor imunosupresoare solubile, în principal TGF-β. După captarea antigenului, APC-urile încep să producă proteina inflamatorie macrofagică-2 (MIP-2). APC oculare activate exprimă CD1d. Moleculele CD1d au o structură similară cu cea a moleculelor MHC de clasă I, dar prezintă antigene lipidice mai degrabă decât peptide. În decurs de 72 de ore, APC oculare care au capturat antigene migrează spre și prin unghiul iridocornean și intră în plexul venos scleral și în circulația venoasă. APC oculare mobilizate părăsesc globul pământesc predominant prin fluxul sanguin pentru a ajunge în timus și splină.
Faza timică a ACAID are ca scop furnizarea de limfocite T natural killer (NKT) necesare pentru faza splenică. În timus, APC-urile oculare induc producerea unei populații unice de limfocite NKT (limfocite T CD4-CD8-NK1.1+). Numai APC-urile care exprimă CD1d pot iniția generarea acestor limfocite NKT specializate. Limfocitele NKT timice vor migra spre splină în termen de 4 zile de la inițierea ACAID în glob.
Faza splenică începe atunci când APC oculare care au captat antigene ajung în splină. Unele dintre caracteristicile unice ale APC oculare includ expresia CD1d și a receptorului complementului 3b. Aceste celule prezintă, de asemenea, o producție crescută de IL-10, IL-13 și MIP-2, dar o scădere a IL-12. În plus, APC oculare migrează către zonele marginale compuse predominant din limfocite B, mai degrabă decât către zonele țintă dominate de limfocite T. Odată stabilite în splină, APC oculare secretă TGF-β, trombospondină-1 și interferon-α/β, creând un mediu imunosupresor. Acestea secretă, de asemenea, MIP-2, un chemoattractant pentru limfocitele CD4+ NKT. Aceste limfocite NKT CD4+ produc la rândul lor RANTES, care interacționează cu limfocitele B din zona marginală și recrutează limfocitele T CD4+, limfocitele T γδ și limfocitele T CD8+ care se diferențiază pentru a deveni Tregs ACAID în stadiul final. Limfocitele timice NKT sunt necesare pentru a produce Tregs, deși rolul lor exact nu a fost încă determinat.
O singură populație de celule Treg este CD4+, considerată „aferentă” deoarece aceste celule suprimă activarea inițială și diferențierea limfocitelor T naive în celule efectoare. Celulele Treg aferente ale ACAID acționează în țesutul limfoid regional. A doua populație de celule Treg este CD8+, considerată „eferentă” deoarece această populație inhibă expresia hipersensibilității de tip întârziat. Celulele Treg eferente ale ACAID acționează la periferie, inclusiv în ochi.
.